면역글로불린 A 신병증 환자에 대한 개인맞춤 치료의 효과를 평가하기 위한 다기관 임상 연구. (CLIgAN)

배경 및 근거. 특발성 면역글로불린 A 신병증(IgAN)은 세계에서 가장 흔한 생검으로 입증된 사구체신염입니다. 전 세계적으로 유럽과 미국보다 아시아에서 더 널리 퍼져 있습니다. IgAN 환자의 약 40%는 신장 생검 후 20년 후에 말기 신장 질환(ESKD)에 도달합니다. ESKD의 높은 유병률은 신대체 요법이 비용이 많이 들기 때문에 IgAN이 모든 국가에서 상당한 경제적 영향을 미친다는 것을 보여줍니다. 게다가, 인생의 20대와 30대에 질병이 발병하는 것은 젊은 성인 환자들이 직장에서 매우 활동적이고 생산성이 높기 때문에 사회적 도전을 나타냅니다. 이 문제는 모든 환자를 위한 일반화된 치료에서 개인화된 치료로 전환해야 하는 또 하나의 이유입니다.

2012년에 발행된 KDIGO 가이드라인 초판에서는 임상 환경에 따라 IgAN 환자에 대한 다양한 치료 접근법을 제안했습니다. 불행히도, KDIGO 가이드라인은 치료 결정을 위한 신장 생검 당시 급성 및 만성 신장 병변의 존재를 고려하지 않습니다. IgAN 환자의 임상 연구(CLIgAN) 조사관은 환자의 계층화를 위해 신장 병변의 유형을 사전에 고려한 다음 추정 사구체 여과율(eGFR) 및 단백뇨로 임상 매개변수를 고려합니다. 질병의 완전한 진단에 충분합니다.

목표. 신장 생검의 중요한 역할을 고려하여, 이 CLIgAN 연구에서 조사관은 (i) 활동성 신장 병변(ACIgAN)이 있는 IgAN 환자에서 RASB와 결합된 코르티코스테로이드의 효과를 RASB 단독에 비해 평가하여 신장 병변이 코르티코스테로이드에 의해 역전되는지 여부를 결정할 계획입니다. ; (ii) 만성 신장 병변(CHRONIgAN) 환자에서 ESKD 개시의 지연이 달성되는지 여부를 결정하기 위한 SGLT2i의 효과; (iii) IgAN CDSS 도구를 통해 ESKD를 예측한 후 맞춤형 치료가 신기능 장애를 지연시키는지 여부를 결정합니다. (iv) 마지막으로, CLIgAN 연구에 등록된 활동성 및 만성 IgAN 환자의 소규모 코호트에서 정밀 치료(PRETIgAN)의 효과를 평가하기 위해 최첨단 분자 연구를 수행할 것입니다.

연구 설계. 연구자들은 신장 생검 보고서를 기반으로 2개의 다기관 무작위 대조 시험(RCT)을 포함하는 전향적, 다기관, 공개 라벨 임상 연구를 설계했습니다.

첫 번째 RCT에서는 활성 신장 병변(E1 및/또는 C1,2), 일일 단백뇨 >0.5g 및 GFR ≥ 30ml/min/1.72m2가 있는 환자가 등록됩니다. 이들은 실험군에서 RASB와 결합된 코르티코스테로이드 또는 대조군에서 단독 RASB를 받도록 무작위 배정될 것입니다. 이 시험의 목적은 활동성 신장 병변이 있는 환자에서 코르티코스테로이드의 이점을 입증하는 것입니다.

두 번째 RCT에서는 CKD 위험이 높거나 매우 높은(단백뇨 > 0.5g/일) 만성 신장 병변(T1,2) 환자와 중등도 신장 병변(M0,1; S0,1; T0; E0; C0) 환자를 대상으로 했습니다. 및 GFR ≥ 30ml/min/1.73m2)가 등록됩니다. RASB(실험군) 또는 RASB 단독(대조군)과 결합된 SGLT2 억제제(SGLT2i)를 투여하도록 무작위 배정됩니다. 이 시험의 목적은 RASB와 결합된 SGLT2i의 이점을 입증하는 것입니다.

결론적으로, 우리는 (i) 생검으로 입증된 IgAN 환자에서 개인화된 치료를 연구하고 (II) 개인화된 치료가 IgAN 도구에 의해 예측된 ESKD에 도달하는 시간을 지연시킬 수 있는지 여부를 보기 위해 결과를 모니터링하기 위해 두 개의 RCT를 설계했습니다.

채용 및 후속 조치. 신장 단위는 3년 동안 IgAN 환자 등록에 관여할 것입니다. 결과를 측정하기 위한 후속 연구는 정해진 시간에 정기적으로 방문하여 임상 및 실험실 데이터와 복약 순응도에 대한 정보를 수집하는 것으로 구성됩니다. 시험이 완료되기 전에 각 환자는 외래 환자 섹션에서 최종 방문을 받게 됩니다.

기타 조치. 감염을 예방하거나 경미한 감염이 심각한 합병증으로 전환되는 것을 피하기 위해 연령, 체질량 지수, 감염 병소의 박멸 또는 병용 항생제 요법을 고려할 것입니다. 또한 가정과 삶의 조건과 문화를 분석합니다. 비만과 심혈관 질환을 예방하기 위해 매일 규칙적인 운동을 처방합니다.

식이 상담. CKD 1기 및 2기 환자는 단백질 섭취 감소(1.0 - 0.8 g/kg bw/일)와 함께 지중해식 식단을 관찰할 것입니다. CKD 3기 환자에게는 단백질 섭취량 감소(0.6 - 0.8 g/kg bw/일)도 처방됩니다. 염분 섭취량은 1.5 g/일로 제한됩니다. 식이 순응도는 매일 요중 나트륨 및 요소 배설을 측정하여 평가합니다. 신체 활동은 30분 동안 관찰됩니다. 매일, 주로 아침에.

심각한 부작용. 감염, 내당능 장애, 체중 증가, 저혈당증은 후속 조치 동안 모니터링됩니다.

질병의 변수. 신장 생검은 신장 결과를 예측하고 활성 및 만성 신장 병변을 구별하는 간단한 방법이기 때문에 Oxford 분류에 따라 점수를 매깁니다. 따라서 활성 신병변(E1,C1,2)은 병소가 만성화되기 전에 즉각적인 코르티코스테로이드 요법으로 치료할 것이기 때문에 신장 생검은 진단뿐만 아니라 맞춤형 치료를 위한 주요 키노트가 될 것입니다. 일부 RCT에서 IgAN 환자는 코르티코스테로이드 요법에 등록하기 전에 6개월 동안 RASB 치료를 받았습니다. 우리의 의견으로는 급성 신장 병변이 만성 단계에서 진행되고 코르티코스테로이드 요법에 반응하지 않기 때문에 이 접근법은 올바르지 않습니다. 따라서 1차 RCT의 목표는 활동성 신장 병변이 GFR 변화와 단백뇨의 원인이 되기 때문에 조기 치료입니다.

발표된 연구에서 치료에 대한 MESTC 병변의 관해 또는 반응 없음의 정의는 일치하지 않습니다. 따라서 생검으로 입증된 IgAN에서 코르티코스테로이드에 대한 조직학적 신장 병변의 반응을 정의하기 위해서는 샘플 크기가 큰 고품질 임상 시험이 필요합니다. 신장 생검은 기계 학습 도구와 결합된 디지털 조직병리학적 분석을 사용하여 분석됩니다. 정확한 진단을 위해 최소 8개의 사구체를 사용할 수 있습니다. 신장 조직 절편은 헤마톡실린 및 에오신, 과요오드산 쉬프 및 메테나민 은으로 염색됩니다. 옥스퍼드 분류(MESTC)의 마지막 버전은 신장 병변을 채점하는 데 사용됩니다.

연구 결과에 대해 알지 못하는 세 명의 독립적인 신장 병리학자가 Aperio 시스템을 사용하여 신장 생검에서 병변의 점수를 매길 것입니다. 조직학 보고서는 환자 등록에 필요합니다. 더 큰 RCT는 MESTC 점수가 있는 상태에서 단기간에 임상 결정을 내릴 때 질병이 호전된다는 것을 확인했습니다.

• 혈청 크레아티닌은 NIST(National Institute of Standards and Technology)의 액체 크로마토그래피 동위원소 희석 질량 분석법으로 보정된 효소 방법을 사용하여 측정됩니다. eGFR 크레아티닌은 CKD-EPI 공식으로 평가됩니다. 또한, eGFR(16)의 기울기가 계산됩니다. CKD 단계 1에서 3으로 분류된 환자가 임상 연구에 포함될 것입니다.
• 단백뇨. 환자는 단백뇨에 대해 24시간 소변을 수집합니다. >0.5g/일의 값은 비정상으로 간주됩니다. 단백뇨 감소(6개월 이내 기하 평균 30%), 시간 평균 단백뇨(TA-P) 및 단백뇨 기울기가 평가됩니다.

혈청 크레아티닌, 단백뇨, 연령 및 고혈압은 조직학적 병변을 고려하지 않을 때 가중치가 더 낮습니다. 이 발견은 진단뿐만 아니라 맞춤 치료를 위한 신장 생검의 중요성을 강조합니다.

• 혈중 고혈압은 수치가 130/80 mmHg 이상이거나 항고혈압제로 치료받은 피험자일 때 정의됩니다.
• 고요산혈증의 경우 알로푸리놀 요법이 권장됩니다.

샘플 크기 계산.

ACIGAN. 문헌의 데이터는 1차 종료점(즉, 기준선에서 6개월까지 델타 24시간 단백뇨의 양군간 차이)에서 50%의 차이가 임상적으로 관련이 있다고 가정할 때 코르티코스테로이드와 대조군 사이의 신장 생존의 차이를 보여줍니다. 라미프릴 단독 요법(대조군)에서 기준선에서 6개월까지의 평균 델타 단백뇨(±SD)는 0.6±1.0이라고 가정합니다. g/24시간 대 라미프릴 및 코르티코스테로이드로 치료받은 환자(실험군)에서 베이스라인부터 6개월까지의 평균 델타 단백뇨(±SD) 1.2±1.0 g/24시간. 이러한 가정을 기반으로 검정력 90%, 양측 유의 수준 0.05, 모집 기간 3년에 대해 환자 132명(그룹당 환자 66명, 탈락률 10% 포함)의 표본 크기를 계산했습니다. 모집인원이 부족할 경우 모집기간을 2년 연장한다. 6개월에 0.5g 이상의 24시간 단백뇨를 보이는 대조군의 모든 환자는 실험적 치료로 전환되고 3개월 동안 코르티코스테로이드를 투여받게 됩니다. 그들은 연구가 종료될 때까지 후속 조치를 취할 것입니다.

크로니건. 문헌의 데이터는 SGLT2is와 대조군 사이의 신장 생존의 차이를 시사합니다. 여기에서 우리는 임상적으로 관련이 있는 일차 종료점(즉, 기준선에서 6개월까지 델타 24시간 단백뇨의 양간 차이)에서 40%의 차이를 가정합니다. 라미프릴 단독 투여 환자에서 베이스라인부터 6개월까지 평균 델타 단백뇨(±SD)가 0.6±1.0이라고 가정합니다. g/24시간 대 기준선에서 SGLT-2 억제제 및 라미프릴(1.0±1.0g/24시간)로 치료받은 환자에서 6개월까지의 평균 델타 단백뇨(±SD). 이러한 가정을 바탕으로 검정력 90%, 양측 유의 수준 0.05, 모집 기간 3년에 대해 294명의 환자(그룹당 환자 147명, 탈락률 10% 포함)의 표본 크기를 계산했습니다. 모집기간이 부족할 경우 모집기간을 2년 연장합니다. 6개월에 24시간 단백뇨 >0.5g을 보일 대조군의 모든 환자는 실험적 치료(라미프릴과 결합된 SGLT-2 억제제)로 전환됩니다. 그들은 연구가 종료될 때까지 후속 조치를 취할 것입니다.