Étude clinique multicentrique pour évaluer l'effet de la thérapie personnalisée sur les patients atteints de néphropathie à immunoglobuline A. (CLIgAN)

CONTEXTE ET JUSTIFICATION. La néphropathie à immunoglobuline A idiopathique (IgAN) est la glomérulonéphrite prouvée par biopsie la plus courante dans le monde. Il est plus répandu en Asie qu'en Europe et aux États-Unis dans le monde entier. Environ 40 % des patients atteints d'IgAN atteignent une insuffisance rénale terminale (ESKD) 20 ans après leur biopsie rénale. La forte prévalence de l'ESKD montre que l'IgAN a un impact économique significatif dans tous les pays car la thérapie de remplacement rénal est coûteuse. De plus, l'apparition de la maladie dans les deuxième et troisième décennies de la vie représente un défi social car les jeunes patients adultes sont très actifs et très productifs sur le lieu de travail. Ce défi est une raison de plus pour passer d'une thérapie généralisée pour tous les patients à une thérapie personnalisée.

La première édition des directives KDIGO, publiée en 2012, proposait différentes approches thérapeutiques pour les patients IgAN en fonction du contexte clinique. Malheureusement, les directives du KDIGO ne tiennent pas compte de la présence de lésions rénales aiguës et chroniques au moment de la biopsie rénale pour la décision thérapeutique. Les investigateurs de l'étude clinique chez les patients IgAN (CLIgAN) prendront en compte pour la stratification du patient le type de lésions rénales, au préalable, puis les paramètres cliniques tels que le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) et la protéinurie car la catégorisation de la protéinurie et de l'eGFR n'est pas suffisant pour un diagnostic complet de la maladie.

OBJECTIFS. Compte tenu du rôle critique de la biopsie rénale, dans cette étude CLIgAN, les chercheurs prévoient d'évaluer (i) l'effet des corticostéroïdes associés aux RASB chez les patients IgAN présentant des lésions rénales actives (ACIGAN) par rapport aux RASB seuls afin de déterminer si les lésions rénales sont inversées par les corticostéroïdes ; (ii) l'effet du SGLT2i chez les patients atteints de lésions rénales chroniques (CHRONIgAN) pour déterminer si un retard de l'apparition de l'ESKD est atteint ; (iii) après la prédiction de l'ESKD via l'outil IgAN CDSS pour déterminer si la thérapie personnalisée retarde l'altération de la fonction rénale ; (iv) enfin, sur une petite cohorte de patients IgAN actifs et chroniques inclus dans l'étude CLIgAN, une étude moléculaire de pointe sera menée pour évaluer l'effet de la thérapie de précision (PRETIGAN).

ÉTUDIER LE DESIGN. Les chercheurs ont conçu une étude clinique prospective, multicentrique et ouverte qui comprend deux essais contrôlés randomisés (ECR) multicentriques basés sur le rapport de biopsie rénale.

Dans le premier ECR, les patients présentant des lésions rénales actives (E1 et/ou C1,2), une protéinurie quotidienne > 0,5 g et un DFG ≥ 30 ml/min/1,72 m2 seront recrutés. Ils seront randomisés pour recevoir des corticostéroïdes associés à des OSCR dans le bras expérimental ou des OSCR seuls dans le bras contrôle. Le but de cet essai est de démontrer le bénéfice des corticostéroïdes chez les patients présentant des lésions rénales actives.

Dans le deuxième ECR, les patients atteints de lésions rénales chroniques (T1,2) et les patients atteints de lésions rénales modérées (M0,1 ; S0,1 ; T0 ; E0 ; C0) à risque élevé ou très élevé de MRC (protéinurie > 0,5 g/jour et GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2) seront inscrits. Ils seront randomisés pour recevoir un inhibiteur du SGLT2 (SGLT2i) combiné avec des OSCR (bras expérimental) ou des OSCR seuls (bras contrôle). Le but de cet essai est de démontrer le bénéfice du SGLT2i combiné aux OSCR.

En conclusion, nous avons conçu deux ECR (i) pour étudier la thérapie personnalisée chez les patients IgAN confirmés par biopsie et (II) pour surveiller les résultats afin de déterminer si la thérapie personnalisée peut retarder le temps nécessaire pour atteindre l'ESKD prédit par notre outil IgAN.

RECRUTEMENT ET SUIVI. Les unités rénales seront impliquées dans le recrutement des patients IgAN pendant une période de trois ans. L'étude de suivi pour mesurer les résultats consistera en des visites régulières aux heures prescrites et en la collecte de données cliniques et de laboratoire et d'informations sur l'observance du traitement. Avant la fin de l'essai, chaque patient recevra une dernière visite dans la section ambulatoire.

AUTRES MESURES. L'âge, l'indice de masse corporelle, l'éradication des foyers infectieux ou une antibiothérapie concomitante pour prévenir les infections ou pour éviter la transformation d'une infection banale en une complication grave seront pris en compte. En outre, les conditions de vie et de vie et la culture seront analysées. Des exercices quotidiens réguliers pour prévenir l'obésité et les maladies cardiovasculaires seront prescrits.

Conseil diététique. Les patients atteints d'IRC stade 1 et 2 observeront le régime méditerranéen associé à un apport réduit en protéines (1,0 - 0,8 g/kg pc/jour). Un apport réduit en protéines (0,6 - 0,8 g/kg pc/jour) sera également prescrit aux patients atteints d'IRC stade 3. L'apport en sel sera limité à 1,5 g/jour. L'observance alimentaire sera évaluée en mesurant l'excrétion urinaire quotidienne de sodium et d'urée. L'activité physique sera observée pendant 30 min. tous les jours, principalement le matin.

Événements indésirables graves. Les infections, l'intolérance au glucose, la prise de poids, l'hypoglycémie seront surveillées au cours du suivi.

VARIABLES DE LA MALADIE. La biopsie rénale sera notée selon la classification d'Oxford car il s'agit d'une méthode simple pour prédire les résultats rénaux et pour différencier les lésions rénales actives et chroniques. La biopsie rénale sera donc l'élément clé, non seulement pour le diagnostic mais aussi pour la thérapie personnalisée, car les lésions rénales actives (E1,C1,2) seront traitées par une corticothérapie immédiate avant que les lésions ne deviennent chroniques. Dans certains ECR, les patients IgAN ont reçu six mois de traitement aux OSCR avant leur inscription à la corticothérapie. À notre avis, cette approche n'est pas correcte car les lésions rénales aiguës évoluent au stade chronique et ne répondent pas à la corticothérapie. Ainsi, l'objectif du premier ECR est le traitement précoce des lésions rénales actives car elles sont responsables d'un DFG altéré et d'une protéinurie.

La définition de la rémission ou de l'absence de réponse des lésions MESTC au traitement dans les études publiées est incohérente. Par conséquent, des essais cliniques de haute qualité avec une grande taille d'échantillon sont nécessaires pour définir la réponse des lésions rénales histologiques aux corticostéroïdes dans les IgAN prouvés par biopsie. La biopsie rénale sera analysée à l'aide d'une analyse histopathologique numérique couplée à des outils d'apprentissage automatique. Au moins huit glomérules seront disponibles pour un diagnostic correct. Des coupes de tissus rénaux seront colorées avec de l'hématoxyline et de l'éosine, de l'acide périodique de Schiff et de la méthénamine d'argent. La dernière édition de la classification d'Oxford (MESTC) sera utilisée pour coter les lésions rénales.

Trois pathologistes rénaux indépendants, ignorant les résultats de l'étude, évalueront les lésions dans la biopsie rénale à l'aide du système Aperio. Le rapport histologique sera nécessaire pour l'inscription des patients. Aucun ECR de plus grande envergure n'a confirmé que la maladie s'améliore lorsque les décisions cliniques sont prises en peu de temps en présence du score MESTC.

• La créatinine sérique sera mesurée à l'aide de méthodes enzymatiques calibrées selon la méthode de spectrométrie de masse à dilution isotopique par chromatographie liquide du National Institute of Standards and Technology (NIST). La créatinine eGFR sera évaluée par la formule CKD-EPI. De plus, la pente de l'eGFR (16) sera calculée. Les patients, classés dans les stades CKD 1 à 3, seront inclus dans l'étude clinique.
• Protéinurie. Les patients recueilleront l'urine de 24 heures pour la protéinurie. Des valeurs > 0,5 g/jour seront considérées comme anormales. La réduction de la protéinurie (moyenne géométrique de 30 % sur 6 mois), la protéinurie moyenne dans le temps (TA-P) et la pente de la protéinurie seront évaluées.

La créatininémie, la protéinurie, l'âge et l'hypertension ont un poids plus faible lorsque les lésions histologiques ne sont pas prises en compte. Cette constatation met en évidence l'importance de la biopsie rénale, non seulement pour le diagnostic, mais pour un traitement personnalisé.

• L'hypertension artérielle est définie lorsque les valeurs sont > 130/80 mmHg ou chez les sujets traités par antihypertenseurs.
• Pour l'hyperuricémie, un traitement par allopurinol est recommandé.

CALCUL DE LA TAILLE DE L'ÉCHANTILLON.

ACIGAN. Les données de la littérature montrent une différence de survie rénale entre les corticostéroïdes et les témoins lorsque nous supposons une différence de 50 % dans le critère d'évaluation principal (c'est-à-dire dans la différence entre les bras de la protéinurie delta sur 24 heures entre l'inclusion et 6 mois) comme cliniquement pertinente. Nous supposons qu'une protéinurie delta moyenne (±ET) de la ligne de base à 6 mois chez les patients traités par Ramipril seul (bras témoin) est de 0,6±1,0 g/24 heures versus une protéinurie delta moyenne (±ET) de l'inclusion à 6 mois chez les patients traités par ramipril et corticostéroïdes (bras expérimental) 1,2±1,0 g/24 heures. Sur la base de ces hypothèses, nous avons calculé une taille d'échantillon de 132 patients (66 patients par groupe dont un taux d'abandon de 10 %) pour une puissance de 90 %, un seuil de signification bilatéral de 0,05 et 3 ans de recrutement. Si le nombre de patients inscrits est insuffisant, la période de recrutement sera prolongée de deux ans. A 6 mois, tous les patients du bras contrôle qui présenteront une protéinurie 24h >0,5g seront basculés vers le traitement expérimental et recevront des corticoïdes pendant 3 mois. Ils seront suivis jusqu'à la fin de l'étude.

CHRONIGAN. Les données de la littérature suggèrent une différence de survie rénale entre SGLT2is et témoins. Ici, nous supposons une différence de 40 % dans le critère d'évaluation principal (c'est-à-dire dans la différence entre les bras de la protéinurie delta sur 24 heures entre le départ et 6 mois) comme cliniquement pertinente. Nous supposons qu'une protéinurie delta moyenne (±ET) entre le départ et 6 mois chez les patients traités par Ramipril seul est de 0,6±1,0 g/24 heures par rapport à une protéinurie delta moyenne (± écart-type) de l'inclusion à 6 mois chez les patients traités par l'inhibiteur du SGLT-2 et le ramipril (1,0 ± 1,0 g/24 heures). Sur la base de ces hypothèses, nous avons calculé une taille d'échantillon de 294 patients (147 patients par groupe dont un taux d'abandon de 10 %) pour une puissance de 90 %, un seuil de signification bilatéral de 0,05 et 3 ans de recrutement. Si le temps de recrutement est insuffisant, la période de recrutement sera prolongée de deux ans. A 6 mois, tous les patients du bras contrôle qui présenteront une protéinurie 24h > 0,5 g seront basculés vers le traitement expérimental (inhibiteur du SGLT-2 associé au Ramipril). Ils seront suivis jusqu'à la fin de l'étude.