Monikeskuskliininen tutkimus yksilöllisen hoidon vaikutuksen arvioimiseksi potilailla, joilla on immunoglobuliini A -nefropatia. (CLIgAN)

TAUSTA JA PERUSTELUT. Idiopaattinen immunoglobuliini A -nefropatia (IgAN) on yleisin biopsialla todettu glomerulonefriitti maailmassa. Se on yleisempää Aasiassa kuin Euroopassa ja Yhdysvalloissa maailmanlaajuisesti. Noin 40 % IgAN-potilaista saavuttaa loppuvaiheen munuaissairauden (ESKD) 20 vuotta munuaisbiopsian jälkeen. ESKD:n korkea esiintyvyys osoittaa, että IgAN:lla on merkittävä taloudellinen vaikutus kaikissa maissa, koska munuaiskorvaushoito on kallista. Lisäksi taudin puhkeaminen elämän toisella ja kolmannella vuosikymmenellä on sosiaalinen haaste, koska nuoret aikuiset potilaat ovat erittäin aktiivisia ja erittäin tuottavia työpaikalla. Tämä haaste on jälleen yksi syy siirtyä kaikille potilaille tarkoitetusta yleisestä terapiasta yksilölliseen terapiaan.

KDIGO-ohjeiden ensimmäinen painos, joka julkaistiin vuonna 2012, ehdotti erilaisia ​​terapeuttisia lähestymistapoja IgAN-potilaille kliinisen ympäristön perusteella. Valitettavasti KDIGO-ohjeet eivät ota huomioon akuuttien ja kroonisten munuaisvaurioiden esiintymistä munuaisbiopsian ajankohtana hoitopäätöstä varten. IgAN-potilailla (CLIgAN) tehdyn kliinisen tutkimuksen tutkijat harkitsevat potilaan kerrostumista alustavasti munuaisleesioiden tyyppiä ja sitten kliinisiä parametreja arvioituina glomerulusfiltraationopeudena (eGFR) ja proteinuriana, koska proteinurian ja eGFR:n luokittelu ei ole riittää taudin täydelliseen diagnoosiin.

TAVOITTEET. Ottaen huomioon munuaisbiopsian kriittisen roolin, tässä CLIgAN-tutkimuksessa tutkijat aikovat arvioida (i) kortikosteroidien ja RASB-yhdisteiden vaikutusta IgAN-potilailla, joilla on aktiivinen munuaisleesio (ACIgAN) verrattuna pelkkään RASB:hen, jotta voidaan määrittää, kumoavatko kortikosteroidit munuaisvauriot. ; (ii) SGLT2i:n vaikutus potilailla, joilla on krooninen munuaisleesio (CHRONIgAN), sen määrittämiseksi, saavutetaanko ESKD:n alkamisen viivästyminen; (iii) ESKD:n ennustamisen jälkeen IgAN CDSS -työkalun avulla sen määrittämiseksi, viivästyttääkö yksilöllinen hoito munuaisten toiminnan heikkenemistä; (iv) Lopuksi pienelle ryhmälle aktiivisia ja kroonisia IgAN-potilaita, jotka on otettu mukaan CLIgAN-tutkimukseen, suoritetaan huippuluokan molekyylitutkimus tarkkuushoidon (PRETIgAN) vaikutuksen arvioimiseksi.

OPINTUSUUNNITTELU. Tutkijat ovat suunnitelleet prospektiivisen, monikeskustutkimuksen, avoimen kliinisen tutkimuksen, joka sisältää kaksi satunnaistettua monikeskustutkimusta (RCT), jotka perustuvat munuaisbiopsiaraporttiin.

Ensimmäiseen RCT:hen otetaan mukaan potilaat, joilla on aktiivisia munuaisvaurioita (E1 ja/tai C1,2), päivittäinen proteinuria >0,5 g ja GFR ≥ 30 ml/min/1,72 m2. Heidät satunnaistetaan saamaan kortikosteroideja yhdistettynä RASB:iin koeryhmässä tai RASB:itä yksinään kontrolliryhmässä. Tämän tutkimuksen tavoitteena on osoittaa kortikosteroidien hyödyt potilailla, joilla on aktiivisia munuaisvaurioita.

Toisessa RCT:ssä potilaat, joilla oli kroonisia munuaisvaurioita (T1,2) ja potilaat, joilla on kohtalaisia ​​munuaisvaurioita (M0,1; S0,1; T0; E0; C0), joilla on korkea tai erittäin korkea kroonisen munuaisvaurion riski (proteinuria> 0,5 g/vrk) ja GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2) otetaan mukaan. Heidät satunnaistetaan saamaan SGLT2-inhibiittoria (SGLT2i) yhdistettynä RASB:iin (kokeellinen haara) tai yksin RASB:iin (kontrollihaara). Tämän kokeilun tavoitteena on esitellä SGLT2i:n ja RASB:n yhdistämisen etuja.

Yhteenvetona voimme todeta, että olemme suunnitelleet kaksi RCT:tä (i) tutkiaksemme yksilöllistä hoitoa biopsialla todetuilla IgAN-potilailla ja (II) seuratakseen tuloksia selvittääksemme, voiko henkilökohtainen hoito viivästyttää IgAN-työkalumme ennustaman ESKD:n saavuttamisaikaa.

REKRYTOINTI JA SEURANTA. Munuaisyksiköt ovat mukana IgAN-potilaiden rekisteröinnissä kolmen vuoden ajan. Tulosten mittaamiseen tähtäävä seurantatutkimus koostuu säännöllisistä käynneistä määrättyinä aikoina sekä kliinisten ja laboratoriotietojen keräämisestä sekä lääkehoidon noudattamisesta. Ennen kuin tutkimus on valmis, jokainen potilas saa viimeisen käynnin avohoitoosastolla.

MUUT TOIMENPITEET. Ikä, painoindeksi, tartuntapesäkkeiden hävittäminen tai samanaikainen antibioottihoito infektioiden ehkäisemiseksi tai vähäpätöisen infektion muuttumisen välttämiseksi vakavaksi komplikaatioksi otetaan huomioon. Lisäksi analysoidaan koti- ja elinoloja sekä kulttuuria. Säännöllinen päivittäinen liikunta liikalihavuuden ja sydän- ja verisuonitautien ehkäisemiseksi määrätään.

Ruokavalioneuvonta. Potilaat, joilla on CKD-vaiheen 1 ja 2, noudattavat Välimeren ruokavaliota yhdistettynä vähentyneeseen proteiinien saantiin (1,0 - 0,8 g/kg/vrk). Proteiinin saantia (0,6 - 0,8 g/kg/vrk) määrätään myös potilaille, joilla on krooninen taudin vaihe 3. Suolan saanti rajoitetaan 1,5 g:aan/vrk. Ruokavalion noudattaminen arvioidaan mittaamalla päivittäinen natriumin ja urean erittyminen virtsaan. Fyysistä aktiivisuutta tarkkaillaan 30 minuutin ajan. joka päivä, lähinnä aamulla.

Vakavat haittatapahtumat. Infektioita, heikentynyttä glukoositoleranssia, painonnousua ja hypoglykemiaa seurataan seurannan aikana.

TAUDEN MUUTTUJAT. Munuaisbiopsia pisteytetään Oxfordin luokituksen mukaan, koska se on yksinkertainen menetelmä munuaisten tulosten ennustamiseen ja aktiivisten ja kroonisten munuaisvaurioiden erottamiseen. Siksi munuaisbiopsia tulee olemaan tärkein avaintieto, ei vain diagnoosissa, vaan myös henkilökohtaisessa hoidossa, koska aktiiviset munuaisvauriot (E1,C1,2) hoidetaan välittömällä kortikosteroidihoidolla ennen kuin leesioista tulee kroonisia. Joissakin RCT:issä IgAN-potilaat saivat kuusi kuukautta RASB-hoitoa ennen kortikosteroidihoitoon ilmoittautumista. Mielestämme tämä lähestymistapa ei ole oikea, koska akuutit munuaisleesiot kehittyvät kroonisessa vaiheessa eivätkä reagoi kortikosteroidihoitoon. Siksi ensimmäisen RCT:n tavoitteena on aktiivisten munuaisvaurioiden varhainen hoito, koska ne ovat vastuussa muuttuneesta GFR:stä ja proteinuriasta.

MESTC-leesioiden remission tai vasteen puuttumisen määritelmä julkaistuissa tutkimuksissa on epäjohdonmukainen. Siksi korkealaatuiset kliiniset kokeet suurella otoskoolla ovat tarpeen, jotta voidaan määrittää histologisten munuaisvaurioiden vaste kortikosteroideihin biopsialla todistetussa IgAN:ssa. Munuaisbiopsia analysoidaan digitaalisella histopatologisella analyysillä yhdistettynä koneoppimistyökaluihin. Oikeaa diagnoosia varten on käytettävissä vähintään kahdeksan glomerulusta. Munuaiskudosleikkeet värjätään hematoksyliinilla ja eosiinilla, periodihappo-Schiffillä ja metenamiinihopealla. Oxfordin luokituksen (MESTC) viimeistä painosta käytetään munuaisleesioiden pisteytykseen.

Kolme riippumatonta munuaispatologia, jotka ovat sokeutuneet tutkimustuloksiin, arvioivat leesiot munuaisbiopsiassa Aperio-järjestelmän avulla. Histologinen raportti on tarpeen potilaiden rekisteröintiä varten. Mikään suurempi RCT ei ole vahvistanut, että sairaus paranee, kun kliiniset päätökset tehdään lyhyessä ajassa MESTC-pistemäärän läsnä ollessa.

• Seerumin kreatiniini mitataan entsymaattisilla menetelmillä, jotka on kalibroitu National Institute of Standards and Technologyn (NIST) nestekromatografiseen isotooppilaimennusmassaspektrometriamenetelmään. eGFR-kreatiniini arvioidaan CKD-EPI-kaavalla. Lisäksi lasketaan eGFR:n (16) kaltevuus. Kliiniseen tutkimukseen otetaan mukaan potilaat, jotka on luokiteltu kroonisen taudin vaiheisiin 1–3.
• Proteinuria. Potilaat keräävät 24 tunnin virtsaa proteinurian varalta. Arvoja > 0,5 g/vrk pidetään epänormaalina. Proteinurian väheneminen (geometrinen keskiarvo 30 % 6 kuukauden sisällä), aikakeskiarvo proteinuria (TA-P) ja proteinurian kaltevuus arvioidaan.

Seerumin kreatiniini, proteinuria, ikä ja verenpainetauti ovat pienempiä, kun histologisia vaurioita ei oteta huomioon. Tämä havainto korostaa munuaisbiopsian merkitystä, ei vain diagnoosin, vaan myös henkilökohtaisen hoidon kannalta.

• Verenpainetauti määritellään, kun arvot ovat > 130/80 mmHg tai potilailla, joita hoidetaan verenpainelääkkeillä.
• Hyperurikemiaan suositellaan allopurinolihoitoa.

NÄYTTEKOON LASKENTA.

ACIgAN. Kirjallisuuden tiedot osoittavat eron munuaisten eloonjäämisessä kortikosteroidien ja kontrollien välillä, kun oletamme 50 %:n eron ensisijaisessa päätepisteessä (eli 24 tunnin delta proteinurian haarojen välisessä erossa lähtötasosta 6 kuukauteen) kliinisesti merkitykselliseksi. Oletamme, että keskimääräinen delta-proteinuria (±SD) lähtötilanteesta 6 kuukauteen potilailla, joita hoidettiin pelkästään Ramiprililla (kontrolliryhmä) on 0,6 ± 1,0 g/24 tuntia verrattuna keskimääräiseen delta-proteinuriaan (±SD) lähtötasosta 6 kuukauteen potilailla, joita hoidettiin Ramiprililla ja kortikosteroideilla (kokeellinen haara) 1,2±1,0 g/24 tuntia. Näiden oletusten perusteella laskemme 132 potilaan otoskoon (66 potilasta ryhmää kohden, mukaan lukien 10 %:n keskeyttämisaste) 90 prosentin teholla, kaksipuoleisella merkitsevyystasolla 0,05 ja 3 vuoden rekrytointiin. Mikäli ilmoittautuneita potilaita ei ole riittävästi, rekrytointiaikaa jatketaan kahdella vuodella. Kuuden kuukauden iässä kaikki kontrolliryhmän potilaat, joilla on 24 tunnin proteinuria > 0,5 g, siirretään kokeelliseen hoitoon ja saavat kortikosteroideja 3 kuukauden ajan. Niitä seurataan tutkimuksen päättymiseen saakka.

CHRONIgAN. Kirjallisuudesta saadut tiedot viittaavat eroon munuaisten eloonjäämisessä SGLT2is:n ja kontrollien välillä. Tässä oletamme 40 %:n eron ensisijaisessa päätepisteessä (eli 24 tunnin delta proteinurian haarojen välisessä erossa lähtötasosta 6 kuukauteen) kliinisesti merkitykselliseksi. Oletamme, että keskimääräinen delta-proteinuria (±SD) lähtötilanteesta 6 kuukauteen potilailla, jotka saavat pelkän ramipriilia, on 0,6 ± 1,0 g/24 tuntia verrattuna keskimääräiseen delta-proteinuriaan (± SD) lähtötilanteesta 6 kuukauteen potilailla, joita hoidettiin SGLT-2-estäjillä ja Ramipriililla (1,0±1,0 g/24 tuntia). Näiden oletusten perusteella olemme laskeneet 294 potilaan otoskoon (147 potilasta ryhmää kohden, mukaan lukien 10 %:n keskeyttämisaste) teholla 90 %, kaksipuolisella merkitsevyystasolla 0,05 ja 3 vuoden rekrytointiin. Jos aikarekrytointi on riittämätön, rekrytointiaikaa jatketaan kahdella vuodella. Kuuden kuukauden iässä kaikki kontrolliryhmän potilaat, joilla on 24 tunnin proteinuria >0,5 g, siirretään kokeelliseen hoitoon (SGLT-2-estäjä yhdistettynä ramipriiliin). Niitä seurataan tutkimuksen päättymiseen saakka.