Multizentrische klinische Studie zur Bewertung der Wirkung einer personalisierten Therapie bei Patienten mit Immunglobulin-A-Nephropathie. (CLIgAN)

HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG. Die idiopathische Immunglobulin-A-Nephropathie (IgAN) ist die weltweit häufigste durch Biopsie nachgewiesene Glomerulonephritis. Es ist in Asien häufiger als in Europa und den USA weltweit. Etwa 40 % der IgAN-Patienten erreichen 20 Jahre nach ihrer Nierenbiopsie eine Nierenerkrankung im Endstadium (ESKD). Die hohe Prävalenz von ESKD zeigt, dass IgAN in allen Ländern einen erheblichen wirtschaftlichen Einfluss hat, da eine Nierenersatztherapie kostspielig ist. Zudem stellt der Krankheitsbeginn im zweiten und dritten Lebensjahrzehnt eine gesellschaftliche Herausforderung dar, da junge erwachsene Patienten sehr aktiv und leistungsfähig am Arbeitsplatz sind. Diese Herausforderung ist ein Grund mehr, von einer generalisierten Therapie für alle Patienten zu einer personalisierten Therapie überzugehen.

Die erste Ausgabe der KDIGO-Leitlinien, die 2012 veröffentlicht wurde, schlug basierend auf dem klinischen Umfeld unterschiedliche therapeutische Ansätze für IgAN-Patienten vor. Leider berücksichtigen die KDIGO-Leitlinien das Vorliegen akuter und chronischer Nierenläsionen zum Zeitpunkt der Nierenbiopsie nicht für die Therapieentscheidung. Die Prüfärzte der klinischen Studie bei IgAN-Patienten (CLIgAN) werden für die Stratifizierung des Patienten zunächst die Art der Nierenläsionen und dann die klinischen Parameter wie die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) und Proteinurie berücksichtigen, da die Kategorisierung von Proteinurie und eGFR keine ist genug für eine vollständige Diagnose der Krankheit.

ZIELE. In Anbetracht der kritischen Rolle der Nierenbiopsie planen die Forscher in dieser CLIgAN-Studie, (i) die Wirkung von Kortikosteroiden in Kombination mit RASBs bei IgAN-Patienten mit aktiven Nierenläsionen (ACIgAN) im Vergleich zu RASBs allein zu bewerten, um festzustellen, ob die Nierenläsionen durch Kortikosteroide rückgängig gemacht werden ; (ii) die Wirkung von SGLT2i bei Patienten mit chronischen Nierenläsionen (CHRONIgAN), um zu bestimmen, ob eine Verzögerung des Einsetzens der ESKD erreicht wird; (iii) nach der Vorhersage von ESKD durch das IgAN-CDSS-Tool, um festzustellen, ob eine personalisierte Therapie die Beeinträchtigung der Nierenfunktion verzögert; (iv) Schließlich wird an einer kleinen Kohorte von Patienten mit aktivem und chronischem IgAN, die in die CLIgAN-Studie aufgenommen wurden, eine hochmoderne molekulare Studie durchgeführt, um die Wirkung der Präzisionstherapie (PRETIgAN) zu bewerten.

STUDIENDESIGN. Die Forscher haben eine prospektive, multizentrische, offene klinische Studie konzipiert, die zwei multizentrische randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) auf der Grundlage des Nierenbiopsieberichts umfasst.

In die erste RCT werden Patienten mit aktiven Nierenläsionen (E1 und/oder C1,2), täglicher Proteinurie > 0,5 g und GFR ≥ 30 ml/min/1,72 m2 aufgenommen. Sie werden randomisiert, um Kortikosteroide in Kombination mit RASBs im experimentellen Arm oder RASBs allein im Kontrollarm zu erhalten. Ziel dieser Studie ist es, den Nutzen von Kortikosteroiden bei Patienten mit aktiven Nierenläsionen aufzuzeigen.

In der zweiten RCT wurden Patienten mit chronischen Nierenläsionen (T1,2) und Patienten mit mittelschweren Nierenläsionen (M0,1; S0,1; T0; E0; C0) mit hohem oder sehr hohem CKD-Risiko (Proteinurie > 0,5 g/Tag) behandelt und GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2) aufgenommen werden. Sie werden randomisiert, um einen SGLT2-Inhibitor (SGLT2i) in Kombination mit RASBs (experimenteller Arm) oder RASBs allein (Kontrollarm) zu erhalten. Ziel dieser Studie ist es, den Nutzen von SGLT2i in Kombination mit RASBs aufzuzeigen.

Zusammenfassend haben wir zwei RCTs entwickelt, (i) um die personalisierte Therapie bei durch Biopsie nachgewiesenen IgAN-Patienten zu untersuchen und (II) um die Ergebnisse zu überwachen, um zu prüfen, ob eine personalisierte Therapie die von unserem IgAN-Tool vorhergesagte Zeit bis zum Erreichen der ESKD verzögern kann.

EINSTELLUNG UND NACHVERFOLGUNG. Renal Units werden über einen Zeitraum von drei Jahren an der Rekrutierung von IgAN-Patienten beteiligt sein. Die Follow-up-Studie zur Messung der Ergebnisse besteht aus regelmäßigen Besuchen zu den vorgeschriebenen Zeiten und zur Erhebung klinischer und Labordaten sowie Informationen zur Medikamentenadhärenz. Vor Abschluss der Studie erhält jeder Patient einen letzten Besuch im ambulanten Bereich.

ANDERE MASSNAHMEN. Alter, Body-Mass-Index, Eradikation von Infektionsherden oder begleitende Antibiotikatherapie zur Vorbeugung von Infektionen oder zur Vermeidung der Umwandlung einer trivialen Infektion in eine schwere Komplikation werden berücksichtigt. Außerdem werden Wohn- und Lebensbedingungen und Kultur analysiert. Regelmäßige tägliche Bewegung zur Vorbeugung von Fettleibigkeit und Herz-Kreislauf-Erkrankungen wird verordnet.

Ernährungsberatung. Patienten mit CKD-Stadium 1 und 2 werden die Mittelmeerdiät in Kombination mit einer reduzierten Proteinaufnahme (1,0 - 0,8 g/kg Körpergewicht/Tag) einhalten. Eine reduzierte Zufuhr von Proteinen (0,6 - 0,8 g/kg Körpergewicht/Tag) wird auch Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3 verschrieben. Die Salzzufuhr wird auf 1,5 g/Tag begrenzt. Die Einhaltung der Diät wird durch Messung der täglichen Natrium- und Harnstoffausscheidung im Urin beurteilt. Körperliche Aktivität wird für 30 min beobachtet. jeden Tag, hauptsächlich morgens.

Schwere unerwünschte Ereignisse. Infektionen, gestörte Glukosetoleranz, Gewichtszunahme, Hypoglykämie werden während der Nachsorge überwacht.

VARIABLEN DER KRANKHEIT. Die Nierenbiopsie wird gemäß der Oxford-Klassifikation bewertet, da sie eine einfache Methode zur Vorhersage renaler Ergebnisse und zur Unterscheidung aktiver und chronischer Nierenläsionen ist. Daher wird die Nierenbiopsie nicht nur für die Diagnose, sondern auch für die personalisierte Therapie der wichtigste Schlüsselpunkt sein, da aktive Nierenläsionen (E1, C1,2) mit einer sofortigen Kortikosteroidtherapie behandelt werden, bevor die Läsionen chronisch werden. In einigen RCTs erhielten IgAN-Patienten sechs Monate lang eine RASB-Behandlung, bevor sie sich für eine Kortikosteroidtherapie anmeldeten. Dieses Vorgehen ist unseres Erachtens nicht richtig, da sich die akuten Nierenläsionen im chronischen Stadium entwickeln und auf eine Kortikosteroidtherapie nicht ansprechen. Daher ist das Ziel des ersten RCT die frühzeitige Behandlung der aktiven Nierenläsionen, da sie für die veränderte GFR und Proteinurie verantwortlich sind.

Die Definition von Remission oder Nichtansprechen der MESTC-Läsionen auf die Therapie in veröffentlichten Studien ist widersprüchlich. Daher sind qualitativ hochwertige klinische Studien mit einer großen Stichprobengröße erforderlich, um das Ansprechen histologischer Nierenläsionen auf Kortikosteroide in bioptisch nachgewiesenem IgAN zu definieren. Die Nierenbiopsie wird mithilfe digitaler histopathologischer Analysen in Verbindung mit maschinellen Lernwerkzeugen analysiert. Für eine korrekte Diagnose stehen mindestens acht Glomeruli zur Verfügung. Nierengewebeschnitte werden mit Hämatoxylin und Eosin, Perjodsäure-Schiff und Methenaminsilber gefärbt. Für die Bewertung der Nierenläsionen wird die letzte Ausgabe der Oxford-Klassifikation (MESTC) verwendet.

Drei unabhängige Nierenpathologen, die gegenüber den Studienergebnissen verblindet sind, werden die Läsionen in der Nierenbiopsie mit dem Aperio-System bewerten. Der histologische Bericht wird für die Aufnahme von Patienten benötigt. Keine größere RCT hat bestätigt, dass sich die Krankheit bessert, wenn klinische Entscheidungen in kurzer Zeit in Gegenwart des MESTC-Scores getroffen werden.

• Das Serum-Kreatinin wird mit enzymatischen Methoden gemessen, die auf die Flüssigchromatographie-Isotopenverdünnungs-Massenspektrometrie-Methode des National Institute of Standards and Technology (NIST) kalibriert sind. eGFR-Kreatinin wird anhand der CKD-EPI-Formel bewertet. Außerdem wird die Steigung von eGFR (16) berechnet. In die klinische Studie werden Patienten aufgenommen, die in die CKD-Stadien 1 bis 3 eingeteilt sind.
• Proteinurie. Die Patienten sammeln 24-Stunden-Urin für Proteinurie. Werte von > 0,5 g/Tag gelten als anormal. Proteinurie-Reduktion (geometrischer Mittelwert von 30 % innerhalb von 6 Monaten), Proteinurie im Zeitmittel (TA-P) und Anstieg der Proteinurie werden bewertet.

Serumkreatinin, Proteinurie, Alter und Bluthochdruck haben ein geringeres Gewicht, wenn histologische Läsionen nicht berücksichtigt werden. Dieser Befund unterstreicht die Bedeutung der Nierenbiopsie nicht nur für die Diagnose, sondern auch für die personalisierte Behandlung.

• Bluthochdruck wird definiert, wenn Werte > 130/80 mmHg sind oder bei Personen, die mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln behandelt werden.
• Bei Hyperurikämie wird eine Allopurinoltherapie empfohlen.

BERECHNUNG DER PROBENGRÖSSE.

ACIGAN. Daten aus der Literatur zeigen einen Unterschied im renalen Überleben zwischen Kortikosteroiden und Kontrollen, wenn wir einen Unterschied von 50 % beim primären Endpunkt (d. h. beim Unterschied zwischen den Armen der Delta-24-Stunden-Proteinurie vom Ausgangswert bis zu 6 Monaten) als klinisch relevant annehmen. Wir gehen davon aus, dass eine mittlere Delta-Proteinurie (±SD) vom Ausgangswert bis 6 Monate bei mit Ramipril allein behandelten Patienten (Kontrollarm) 0,6 ± 1,0 beträgt g/24 Stunden im Vergleich zu einer mittleren Delta-Proteinurie (± SD) vom Ausgangswert bis 6 Monate bei Patienten, die mit Ramipril und Kortikosteroiden behandelt wurden (experimenteller Arm) 1,2 ± 1,0 g/24 Stunden. Basierend auf diesen Annahmen errechneten wir eine Stichprobengröße von 132 Patienten (66 Patienten pro Gruppe einschließlich einer Dropout-Rate von 10 %) für eine Power von 90 %, ein zweiseitiges Signifikanzniveau von 0,05 und 3 Jahre Rekrutierung. Reicht die Zahl der eingeschriebenen Patienten nicht aus, verlängert sich der Rekrutierungszeitraum um zwei Jahre. Nach 6 Monaten werden alle Patienten des Kontrollarms, die eine 24-Stunden-Proteinurie > 0,5 g aufweisen, auf die experimentelle Behandlung umgestellt und erhalten 3 Monate lang Kortikosteroide. Sie werden bis zum Studienabschluss weiterverfolgt.

CHRONIGAN. Daten aus der Literatur deuten auf einen Unterschied im renalen Überleben zwischen SGLT2is und Kontrollen hin. Hier gehen wir davon aus, dass eine Differenz von 40 % beim primären Endpunkt (d. h. bei der Differenz zwischen den Armen der Delta-24-Stunden-Proteinurie vom Ausgangswert bis zum 6. Monat) als klinisch relevant gilt. Wir gehen davon aus, dass eine mittlere Delta-Proteinurie (±SD) vom Ausgangswert bis 6 Monate bei Patienten mit Ramipril allein 0,6 ± 1,0 beträgt g/24 Stunden gegenüber einer mittleren Delta-Proteinurie (± SD) vom Ausgangswert bis 6 Monate bei Patienten, die mit SGLT-2-Inhibitor und Ramipril (1,0 ± 1,0 g/24 Stunden) behandelt wurden. Basierend auf diesen Annahmen haben wir für eine Power von 90 %, ein zweiseitiges Signifikanzniveau von 0,05 und 3 Jahre Rekrutierung eine Stichprobengröße von 294 Patienten (147 Patienten pro Gruppe einschließlich einer Dropout-Rate von 10 %) berechnet. Reicht die zeitliche Rekrutierung nicht aus, verlängert sich die Rekrutierungsfrist um zwei Jahre. Nach 6 Monaten werden alle Patienten des Kontrollarms, die eine 24-Stunden-Proteinurie > 0,5 g aufweisen, auf die experimentelle Behandlung (SGLT-2-Hemmer in Kombination mit Ramipril) umgestellt. Sie werden bis zum Studienabschluss weiterverfolgt.