Multisenter klinisk studie for å evaluere effekten av personlig terapi på pasienter med immunglobulin A nefropati. (CLIgAN)

BAKGRUNN OG BEGRUNDELSE. Idiopatisk immunglobulin A nefropati (IgAN) er den vanligste biopsi-påviste glomerulonefritten i verden. Det er mer utbredt i Asia enn i Europa og USA over hele verden. Omtrent 40 % av IgAN-pasientene når sluttstadiet av nyresykdom (ESKD) 20 år etter nyrebiopsien. Den høye forekomsten av ESKD viser at IgAN har en betydelig økonomisk innvirkning i alle land fordi nyreerstatningsterapi er kostbart. Dessuten representerer sykdommens utbrudd i andre og tredje tiår av livet en sosial utfordring fordi unge voksne pasienter er svært aktive og svært produktive på arbeidsplassen. Denne utfordringen er enda en grunn til å gå fra en generalisert terapi for alle pasienter til en personlig terapi.

Den første utgaven av KDIGO-retningslinjene, publisert i 2012, foreslo forskjellige terapeutiske tilnærminger for IgAN-pasienter basert på den kliniske settingen. Dessverre vurderer ikke KDIGO-retningslinjene tilstedeværelsen av akutte og kroniske nyreskader på tidspunktet for nyrebiopsien for behandlingsavgjørelse. Utforskerne av den kliniske studien på IgAN-pasienter (CLIgAN) vil vurdere for pasientens stratifisering typen nyrelesjoner, foreløpig, og deretter de kliniske parameterne som estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) og proteinuri fordi kategoriseringen av proteinuri og eGFR ikke er nok for en fullstendig diagnose av sykdommen.

MÅL. Med tanke på den kritiske rollen til nyrebiopsi, planlegger etterforskerne i denne CLIgAN-studien å evaluere (i) effekten av kortikosteroider kombinert med RASB hos IgAN-pasienter med aktive nyrelesjoner (ACIGAN) versus RASB alene for å bestemme om nyrelesjonene reverseres av kortikosteroider. ; (ii) effekten av SGLT2i hos pasienter med kroniske nyrelesjoner (CHRONIgAN) for å bestemme om en forsinkelse av ESKD-utbruddet oppnås; (iii) etter prediksjon av ESKD gjennom IgAN CDSS-verktøyet for å bestemme om personlig terapi forsinker svekket nyrefunksjon; (iv) til slutt, på en liten kohort av aktive og kroniske IgAN-pasienter som er registrert i CLIgAN-studien, vil en banebrytende molekylær studie bli utført for å evaluere effekten av presisjonsterapi (PRETIgAN).

STUDERE DESIGN. Etterforskerne har designet en prospektiv, multisenter, åpen klinisk studie som inkluderer to multisenter randomiserte kontrollerte studier (RCT) basert på nyrebiopsirapporten.

I den første RCT vil pasienter med aktive nyrelesjoner (E1 og/eller C1,2), daglig proteinuri >0,5 g og GFR ≥ 30 ml/min/1,72 m2 bli registrert. De vil bli randomisert til å motta kortikosteroider kombinert med RASB i den eksperimentelle armen eller RASB alene i kontrollarmen. Målet med denne studien er å demonstrere fordelene med kortikosteroider hos pasienter med aktive nyreskader.

I den andre RCT, pasienter med kroniske nyrelesjoner (T1,2) og pasienter med moderate nyrelesjoner (M0,1; S0,1; T0; E0; C0) med høy eller svært høy CKD-risiko (proteinuri> 0,5 g/dag) og GFR ≥ 30ml/min/1,73 m2) vil bli registrert. De vil bli randomisert til å motta SGLT2-hemmer (SGLT2i) kombinert med RASB (eksperimentell arm) eller RASB alene (kontrollarm). Målet med denne utprøvingen er å demonstrere fordelen med SGLT2i kombinert med RASB-er.

Avslutningsvis har vi designet to RCT-er (i) for å studere personlig terapi hos biopsi-påviste IgAN-pasienter og (II) for å overvåke resultatene for å se på om personlig terapi kan forsinke tiden for å nå ESKD forutsagt av vårt IgAN-verktøy.

REKRUTTERING OG OPPFØLGING. Nyreenheter vil være involvert i registreringen av IgAN-pasienter i løpet av en periode på tre år. Oppfølgingsstudien for å måle resultatene vil bestå av regelmessige besøk til foreskrevne tider og for å samle inn kliniske og laboratoriedata og informasjon om medikamentoverholdelse. Før utprøvingen er fullført vil hver pasient få et siste besøk i poliklinisk seksjon.

ANDRE TILTAK. Alder, kroppsmasseindeks, utryddelse av smittsomme foci eller samtidig antibiotikabehandling for å forhindre infeksjoner eller for å unngå transformasjon av en triviell infeksjon til en alvorlig komplikasjon vil bli vurdert. I tillegg skal hjem og livsforhold og kultur analyseres. Regelmessig daglig trening for å forebygge overvekt og hjerte- og karsykdommer vil bli foreskrevet.

Kostholdsveiledning. Pasienter med CKD stadium 1 og 2 vil følge middelhavsdietten kombinert med redusert inntak av proteiner (1,0 - 0,8 g/kg kroppsvekt/dag). Et redusert inntak av proteiner (0,6 - 0,8 g/kg kroppsvekt/dag) vil også bli foreskrevet til pasienter med CKD stadium 3. Saltinntaket vil være begrenset til 1,5 g/dag. Kostholdsoverholdelse vil bli vurdert ved å måle daglig utskillelse av natrium og urea i urinen. Fysisk aktivitet vil bli observert i 30 min. hver dag, først og fremst om morgenen.

Alvorlige uønskede hendelser. Infeksjoner, nedsatt glukosetoleranse, vektøkning, hypoglykemi vil bli overvåket under oppfølgingen.

VARIABLER AV SYKDOMMEN. Nyrebiopsi vil bli skåret i henhold til Oxford-klassifiseringen fordi det er en enkel metode for å forutsi nyreutfall og for å skille mellom aktive og kroniske nyreskader. Derfor vil nyrebiopsien være den viktigste nøkkelnoten, ikke bare for diagnose, men også for personlig terapi, fordi aktive nyrelesjoner (E1,C1,2) vil bli behandlet med umiddelbar kortikosteroidbehandling før lesjonene blir kroniske. I noen RCT-er fikk IgAN-pasienter seks måneders RASB-behandling før de ble registrert for kortikosteroidbehandling. Etter vår mening er denne tilnærmingen ikke korrekt fordi de akutte nyrelesjonene utvikler seg i det kroniske stadiet og ikke reagerer på kortikosteroidbehandling. Derfor er målet med den første RCT tidlig behandling av de aktive nyrelesjonene fordi de er ansvarlige for endret GFR og proteinuri.

Definisjonen av remisjon eller ingen respons av MESTC-lesjonene på terapi i publiserte studier er inkonsekvent. Derfor er kliniske studier av høy kvalitet med en stor prøvestørrelse nødvendig for å definere responsen til histologiske nyrelesjoner på kortikosteroider i biopsi-påvist IgAN. Nyrebiopsien vil bli analysert ved hjelp av digital histopatologisk analyse kombinert med maskinlæringsverktøy. Minst åtte glomeruli vil være tilgjengelig for en korrekt diagnose. Nyrevevssnitt vil bli farget med hematoxylin og eosin, periodic acid-Schiff og metenaminsølv. Den siste utgaven av Oxford-klassifiseringen (MESTC) vil bli brukt for å skåre nyreskader.

Tre uavhengige nyrepatologer, blindet for studieresultatene, vil score lesjonene i nyrebiopsien ved hjelp av Aperio System. Histologirapporten vil være nødvendig for innrullering av pasienter. Ingen større RCT har bekreftet at sykdommen forbedres når kliniske beslutninger tas på kort tid i nærvær av MESTC-skåren.

• Serumkreatinin vil bli målt ved hjelp av enzymatiske metoder kalibrert til National Institute of Standards and Technologys (NIST) væskekromatografi isotopfortynningsmassespektrometrimetode. eGFR-kreatinin vil bli evaluert med CKD-EPI-formelen. Dessuten vil helningen til eGFR (16) bli beregnet. Pasienter, kategorisert i CKD-stadier 1 til 3, vil bli inkludert i den kliniske studien.
• Proteinuri. Pasienter vil samle 24 timers urin for proteinuri. Verdier på >0,5 g/dag vil bli ansett som unormale. Proteinuri-reduksjon (geometrisk gjennomsnitt på 30 % innen 6 måneder), tidsgjennomsnittlig proteinuri (TA-P) og helling av proteinuri vil bli evaluert.

Serumkreatinin, proteinuri, alder og hypertensjon har lavere vekt når histologiske lesjoner ikke vurderes. Dette funnet fremhever viktigheten av nyrebiopsien, ikke bare for diagnose, men for personlig behandling.

• Blodhypertensjon er definert når verdiene er > 130/80 mmHg eller hos personer behandlet med antihypertensiva.
• For hyperurikemi anbefales allopurinolbehandling.

PRØVE STØRRELSE BEREGNING.

ACIgAN. Data fra litteraturen viser en forskjell i nyreoverlevelse mellom kortikosteroider og kontroller når vi antar en forskjell på 50 % i det primære endepunktet (dvs. i forskjellen mellom armene av delta 24 timers proteinuri fra baseline til 6 måneder) som klinisk relevant. Vi antar at en gjennomsnittlig delta-proteinuri (±SD) fra baseline til 6 måneder hos pasienter behandlet med Ramipril alene (kontrollarm) er 0,6±1,0 g/24 timer versus en gjennomsnittlig delta-proteinuri (±SD) fra baseline til 6 måneder hos pasienter behandlet med Ramipril og kortikosteroider (eksperimentell arm) 1,2±1,0 g/24 timer. Basert på disse forutsetningene beregnet vi en utvalgsstørrelse på 132 pasienter (66 pasienter per gruppe inkludert 10 % frafall) for en styrke på 90 %, et tosidig signifikansnivå på 0,05 og 3 års rekruttering. Dersom antallet påmeldte pasienter ikke er tilstrekkelig, forlenges rekrutteringsperioden med to år. Etter 6 måneder vil alle pasienter i kontrollarmen som vil vise 24 timers proteinuri >0,5g bli byttet til den eksperimentelle behandlingen og vil motta kortikosteroider i 3 måneder. De vil bli fulgt opp frem til studieavslutningen.

KRONIGAN. Data fra litteraturen tyder på en forskjell i nyreoverlevelse mellom SGLT2is og kontroller. Her antar vi en forskjell på 40 % i det primære endepunktet (dvs. i forskjellen mellom armene for delta 24 timers proteinuri fra baseline til 6 måneder) som klinisk relevant. Vi antar at en gjennomsnittlig delta-proteinuri (±SD) fra baseline til 6 måneder hos pasienter med Ramipril alene er 0,6±1,0 g/24 timer versus en gjennomsnittlig delta-proteinuri (±SD) fra baseline til 6 måneder hos pasienter behandlet med SGLT-2-hemmer og Ramipril (1,0±1,0 g/24 timer). Basert på disse forutsetningene har vi beregnet en utvalgsstørrelse på 294 pasienter (147 pasienter per gruppe inkludert 10 % frafall) for en styrke på 90 %, et tosidig signifikansnivå på 0,05 og 3 års rekruttering. Dersom tidsrekrutteringen ikke er tilstrekkelig, forlenges rekrutteringsperioden med to år. Etter 6 måneder vil alle pasienter i kontrollarmen som vil vise 24 timers proteinuri >0,5 g bli byttet til den eksperimentelle behandlingen (SGLT-2-hemmer kombinert med Ramipril). De vil bli fulgt opp frem til studieavslutningen.