Estudio clínico multicéntrico para evaluar el efecto de la terapia personalizada en pacientes con nefropatía por inmunoglobulina A. (CLIgAN)

ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN. La nefropatía por inmunoglobulina A idiopática (IgAN) es la glomerulonefritis comprobada por biopsia más común en el mundo. Es más frecuente en Asia que en Europa y los Estados Unidos en todo el mundo. Aproximadamente el 40 % de los pacientes con IgAN alcanzan la enfermedad renal en etapa terminal (ESKD, por sus siglas en inglés) 20 años después de la biopsia renal. La alta prevalencia de ESKD muestra que la NIgA tiene un impacto económico significativo en todos los países porque la terapia de reemplazo renal es costosa. Además, el inicio de la enfermedad en la segunda y tercera décadas de la vida representa un desafío social porque los pacientes adultos jóvenes son muy activos y altamente productivos en el lugar de trabajo. Este reto es un motivo más para pasar de una terapia generalizada para todos los pacientes a una terapia personalizada.

La primera edición de las pautas KDIGO, publicada en 2012, sugirió diferentes enfoques terapéuticos para pacientes con IgAN según el entorno clínico. Desafortunadamente, las guías KDIGO no consideran la presencia de lesiones renales agudas y crónicas en el momento de la biopsia renal para la decisión de la terapia. Los investigadores del estudio clínico en pacientes IgAN (CLIgAN) considerarán para la estratificación del paciente el tipo de lesiones renales, preliminarmente, y luego los parámetros clínicos como tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) y proteinuria porque la categorización de proteinuria y eGFR no es suficiente para un diagnóstico completo de la enfermedad.

OBJETIVOS. Teniendo en cuenta el papel crítico de la biopsia renal, en este estudio CLIgAN los investigadores planean evaluar (i) el efecto de los corticosteroides combinados con RASB en pacientes con IgAN con lesiones renales activas (ACIgAN) versus RASB solos para determinar si las lesiones renales se revierten con corticosteroides. ; (ii) el efecto de SGLT2i en pacientes con lesiones renales crónicas (CHRONIgAN) para determinar si se logra un retraso en el inicio de la ERT; (iii) después de la predicción de ESKD a través de la herramienta IgAN CDSS para determinar si la terapia personalizada retrasa el deterioro de la función renal; (iv) finalmente, en una pequeña cohorte de pacientes con IgAN activos y crónicos inscritos en el estudio CLIgAN, se realizará un estudio molecular de vanguardia para evaluar el efecto de la terapia de precisión (PRETIgAN).

DISEÑO DEL ESTUDIO. Los investigadores han diseñado un estudio clínico prospectivo, multicéntrico y abierto que incluye dos ensayos controlados aleatorios (ECA) multicéntricos basados ​​en el informe de la biopsia renal.

En el primer ECA se incluirán pacientes con lesiones renales activas (E1 y/o C1,2), proteinuria diaria > 0,5 g y FG ≥ 30 ml/min/1,72 m2. Serán aleatorizados para recibir corticosteroides combinados con RASB en el brazo experimental o RASB solos en el brazo de control. El objetivo de este ensayo es demostrar el beneficio de los corticoides en pacientes con lesiones renales activas.

En el segundo ECA, pacientes con lesiones renales crónicas (T1,2) y pacientes con lesiones renales moderadas (M0,1; S0,1; T0; E0; C0) con alto o muy alto riesgo de ERC (proteinuria > 0,5 g/día y TFG ≥ 30 ml/min/1,73 m2) serán inscritos. Serán aleatorizados para recibir inhibidor de SGLT2 (SGLT2i) combinado con RASB (brazo experimental) o RASB solo (brazo de control). El objetivo de este ensayo es demostrar el beneficio de SGLT2i combinado con RASB.

En conclusión, hemos diseñado dos ECA (i) para estudiar la terapia personalizada en pacientes con IgAN comprobada por biopsia y (II) para monitorear los resultados para ver si la terapia personalizada puede retrasar el tiempo para alcanzar la ESKD predicha por nuestra herramienta IgAN.

CONTRATACIÓN Y SEGUIMIENTO. Las Unidades Renales participarán en el reclutamiento de pacientes con NIgA durante un período de tres años. El estudio de seguimiento para medir los resultados consistirá en visitas periódicas en los tiempos prescritos y para recopilar datos clínicos y de laboratorio e información sobre la adherencia a los medicamentos. Antes de que se complete el ensayo, cada paciente recibirá una visita final en la sección de pacientes ambulatorios.

OTRAS MEDIDAS. Se considerará la edad, el índice de masa corporal, la erradicación de focos infecciosos o la terapia antibiótica concomitante para prevenir infecciones o evitar la transformación de una infección trivial en una complicación grave. Además, se analizarán las condiciones del hogar y de vida y la cultura. Se prescribirá ejercicio diario regular para prevenir la obesidad y las enfermedades cardiovasculares.

Asesoramiento dietético. Los pacientes con ERC estadio 1 y 2 observarán la dieta mediterránea combinada con una ingesta reducida de proteínas (1,0 - 0,8 g/kg pc/día). También se prescribirá una ingesta reducida de proteínas (0,6 - 0,8 g/kg pc/día) a los pacientes con ERC estadio 3. La ingesta de sal se limitará a 1,5 g/día. El cumplimiento de la dieta se evaluará midiendo la excreción urinaria diaria de sodio y urea. Se observará actividad física durante 30 min. todos los días, principalmente por la mañana.

Eventos adversos graves. Durante el seguimiento se controlarán las infecciones, la alteración de la tolerancia a la glucosa, el aumento de peso y la hipoglucemia.

VARIABLES DE LA ENFERMEDAD. La biopsia renal se calificará de acuerdo con la clasificación de Oxford porque es un método simple para predecir resultados renales y para diferenciar lesiones renales activas y crónicas. Por tanto, la biopsia renal será la principal nota clave, no solo para el diagnóstico sino también para la terapia personalizada, ya que las lesiones renales activas (E1,C1,2) serán tratadas con corticoterapia inmediata antes de que las lesiones se vuelvan crónicas. En algunos ECA, los pacientes con NIgA recibieron seis meses de tratamiento con RASB antes de su inclusión en el tratamiento con corticosteroides. En nuestra opinión, este enfoque no es correcto porque las lesiones renales agudas evolucionan en la etapa crónica y no responden a la terapia con corticoides. Por tanto, el objetivo del primer ECA es el tratamiento precoz de las lesiones renales activas, ya que son las responsables de la alteración del FG y la proteinuria.

La definición de remisión o ausencia de respuesta de las lesiones MESTC a la terapia en los estudios publicados es inconsistente. Por lo tanto, son necesarios ensayos clínicos de alta calidad con un tamaño de muestra grande para definir la respuesta de las lesiones renales histológicas a los corticosteroides en la NIgA comprobada por biopsia. La biopsia renal se analizará mediante un análisis histopatológico digital junto con herramientas de aprendizaje automático. Se dispondrá de al menos ocho glomérulos para un correcto diagnóstico. Las secciones de tejido renal se tiñerán con hematoxilina y eosina, ácido peryódico de Schiff y metenamina de plata. Para puntuar las lesiones renales se utilizará la última edición de la clasificación de Oxford (MESTC).

Tres patólogos renales independientes, ciegos a los resultados del estudio, calificarán las lesiones en la biopsia renal utilizando el Sistema Aperio. El informe de histología será necesario para el enrolamiento de pacientes. Ningún ECA más grande ha confirmado que la enfermedad mejora cuando las decisiones clínicas se toman en poco tiempo en presencia de la puntuación MESTC.

• La creatinina sérica se medirá utilizando métodos enzimáticos calibrados según el método de espectrometría de masas de dilución isotópica de cromatografía líquida del Instituto Nacional de Estándares y Tecnología (NIST). La creatinina eGFR se evaluará mediante la fórmula CKD-EPI. Además, se calculará la pendiente de eGFR (16). Los pacientes, clasificados en los estadios 1 a 3 de la ERC, se incluirán en el estudio clínico.
• Proteinuria. Los pacientes recolectarán orina de 24 horas para detectar proteinuria. Se considerarán anormales valores > 0,5 g/día. Se evaluará la reducción de la proteinuria (media geométrica del 30 % en 6 meses), la proteinuria media temporal (TA-P) y la pendiente de la proteinuria.

La creatinina sérica, la proteinuria, la edad y la hipertensión tienen un peso menor cuando no se consideran las lesiones histológicas. Este hallazgo destaca la importancia de la biopsia renal, no solo para el diagnóstico sino para el tratamiento personalizado.

• La hipertensión arterial se define cuando los valores son > 130/80 mmHg o en sujetos tratados con fármacos antihipertensivos.
• Para la hiperuricemia se recomienda la terapia con alopurinol.

CÁLCULO DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA.

ACIgAN. Los datos de la literatura muestran una diferencia en la supervivencia renal entre los corticosteroides y los controles cuando asumimos una diferencia del 50% en el punto final primario (es decir, en la diferencia entre brazos de proteinuria delta de 24 horas desde el inicio hasta los 6 meses) como clínicamente relevante. Suponemos que una proteinuria delta media (±DE) desde el inicio hasta los 6 meses en pacientes tratados con ramipril solo (brazo de control) es de 0,6±1,0 g/24 horas frente a una proteinuria delta media (±DE) desde el inicio hasta los 6 meses en pacientes tratados con ramipril y corticosteroides (grupo experimental) 1,2±1,0 g/24 horas. Sobre la base de estos supuestos, calculamos un tamaño de muestra de 132 pacientes (66 pacientes por grupo, incluida una tasa de abandono del 10 %) para una potencia del 90 %, un nivel de significancia bilateral de 0,05 y 3 años de reclutamiento. Si el número de pacientes inscritos fuera insuficiente, el período de reclutamiento se extenderá por dos años. A los 6 meses, todos los pacientes del brazo de control que presentarán una proteinuria de 24 horas > 0,5 g se cambiarán al tratamiento experimental y recibirán corticoides durante 3 meses. Se les dará seguimiento hasta la terminación del estudio.

CRONIGA. Los datos de la literatura sugieren una diferencia de supervivencia renal entre SGLT2is y controles. Aquí asumimos una diferencia del 40 % en el punto final primario (es decir, en la diferencia entre brazos de proteinuria delta de 24 horas desde el inicio hasta los 6 meses) como clínicamente relevante. Suponemos que una proteinuria delta media (±DE) desde el inicio hasta los 6 meses en pacientes con Ramipril solo es 0,6±1,0 g/24 horas frente a una proteinuria delta media (±DE) desde el inicio hasta los 6 meses en pacientes tratados con inhibidor de SGLT-2 y ramipril (1,0±1,0 g/24 horas). Sobre la base de estos supuestos, hemos calculado un tamaño de muestra de 294 pacientes (147 pacientes por grupo, incluida una tasa de abandono del 10 %) para una potencia del 90 %, un nivel de significancia bilateral de 0,05 y 3 años de reclutamiento. Si el tiempo de contratación fuere insuficiente, el período de contratación se prorrogará por dos años. A los 6 meses, todos los pacientes del brazo de control que presenten una proteinuria de 24 horas > 0,5 g se cambiarán al tratamiento experimental (inhibidor de SGLT-2 combinado con Ramipril). Se les dará seguimiento hasta la terminación del estudio.