Многоцентровое клиническое исследование по оценке влияния персонализированной терапии на пациентов с иммуноглобулиновой нефропатией. (CLIgAN)

ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ. Идиопатическая иммуноглобулиновая нефропатия А (IgAN) является наиболее распространенным в мире гломерулонефритом, подтвержденным биопсией. Он более распространен в Азии, чем в Европе и США во всем мире. Приблизительно у 40% пациентов с ИГАН развивается терминальная стадия болезни почек (ТХПН) через 20 лет после биопсии почки. Высокая распространенность ТХПН показывает, что IgAN оказывает значительное экономическое влияние во всех странах, поскольку заместительная почечная терапия является дорогостоящей. Кроме того, начало заболевания во втором и третьем десятилетиях жизни представляет собой социальную проблему, поскольку молодые взрослые пациенты очень активны и высокопродуктивны на рабочем месте. Эта проблема является еще одной причиной перехода от общей терапии для всех пациентов к индивидуальной терапии.

В первом издании рекомендаций KDIGO, опубликованном в 2012 г., предлагались различные терапевтические подходы для пациентов с IgAN в зависимости от клинических условий. К сожалению, рекомендации KDIGO не учитывают наличие острых и хронических поражений почек во время биопсии почки для принятия решения о терапии. Исследователи клинического исследования у пациентов с ИГАН (CLIgAN) будут учитывать для стратификации пациента тип поражения почек, предварительно, а затем клинические параметры, такие как расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) и протеинурия, поскольку категоризация протеинурии и рСКФ не достаточно для полной диагностики заболевания.

ЦЕЛИ. Учитывая критическую роль биопсии почки, в этом исследовании CLIgAN исследователи планируют оценить (i) эффект кортикостероидов в сочетании с RASB у пациентов с IgAN с активным поражением почек (ACIgAN) по сравнению с монотерапией RASB, чтобы определить, устраняются ли почечные поражения кортикостероидами. ; (ii) эффект SGLT2i у пациентов с хроническими поражениями почек (CHRONIgAN) для определения того, достигается ли отсрочка начала ТХПН; (iii) после прогнозирования ТХПН с помощью инструмента IgAN CDSS, чтобы определить, задерживает ли персонализированная терапия ухудшение почечной функции; (iv) наконец, для небольшой когорты активных и хронических пациентов с IgAN, включенных в исследование CLIgAN, будет проведено новейшее молекулярное исследование для оценки эффекта прецизионной терапии (PRETIgAN).

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ. Исследователи разработали проспективное многоцентровое открытое клиническое исследование, которое включает два многоцентровых рандомизированных контролируемых исследования (РКИ) на основе отчета о биопсии почки.

В первое РКИ будут включены пациенты с активным поражением почек (E1 и/или C1,2), суточной протеинурией >0,5 г и СКФ ≥ 30 мл/мин/1,72 м2. Они будут рандомизированы для получения кортикостероидов в сочетании с RASB в экспериментальной группе или только RASB в контрольной группе. Целью этого исследования является демонстрация пользы кортикостероидов у пациентов с активными поражениями почек.

Во втором РКИ пациенты с хроническим поражением почек (T1,2) и пациенты с умеренным поражением почек (M0,1; S0,1; T0; E0; C0) с высоким или очень высоким риском ХБП (протеинурия > 0,5 г/сут. и СКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м2). Они будут рандомизированы для получения ингибитора SGLT2 (SGLT2i) в сочетании с RASB (экспериментальная группа) или только RASB (контрольная группа). Цель этого испытания — продемонстрировать преимущества SGLT2i в сочетании с RASB.

В заключение, мы разработали два РКИ (i) для изучения персонализированной терапии у пациентов с подтвержденной биопсией IgAN и (II) для мониторинга результатов, чтобы выяснить, может ли персонализированная терапия задержать время достижения ТХПН, прогнозируемой нашим инструментом IgAN.

НАБОР И СОПРОВОЖДЕНИЕ. Почечные отделения будут участвовать в наборе пациентов с IgAN в течение трех лет. Последующее исследование для оценки результатов будет состоять из регулярных посещений в установленное время и для сбора клинических и лабораторных данных и информации о соблюдении режима лечения. Перед завершением исследования каждый пациент получит последний визит в амбулаторное отделение.

ПРОЧИЕ МЕРЫ. Будут учитываться возраст, индекс массы тела, эрадикация инфекционных очагов или сопутствующая антибактериальная терапия для предотвращения инфекции или во избежание превращения обычной инфекции в тяжелое осложнение. Кроме того, будут проанализированы бытовые условия и культура. Будут назначены регулярные ежедневные физические упражнения для предотвращения ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний.

Диетическое консультирование. Пациенты с ХБП 1 и 2 стадии будут соблюдать средиземноморскую диету в сочетании с пониженным потреблением белков (1,0–0,8 г/кг массы тела/сутки). Сниженное потребление белков (0,6–0,8 г/кг массы тела/день) также будет предписано пациентам с ХБП 3 стадии. Потребление соли будет ограничено до 1,5 г/день. Соблюдение диеты будет оцениваться путем измерения суточной экскреции натрия и мочевины с мочой. Физическая активность будет наблюдаться в течение 30 мин. каждый день, преимущественно утром.

Тяжелые нежелательные явления. Инфекции, нарушение толерантности к глюкозе, увеличение веса, гипогликемия будут контролироваться во время последующего наблюдения.

ПЕРЕМЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ. Биопсия почки будет оцениваться в соответствии с Оксфордской классификацией, поскольку это простой метод для прогнозирования почечных исходов и для дифференциации активных и хронических поражений почек. Таким образом, биопсия почки будет основным ключевым моментом не только для диагностики, но и для индивидуальной терапии, поскольку активные поражения почек (E1, C1, 2) будут лечиться немедленной терапией кортикостероидами до того, как поражения станут хроническими. В некоторых РКИ пациенты с IgAN получали лечение RASB в течение шести месяцев до включения в курс лечения кортикостероидами. На наш взгляд, такой подход неверен, так как острые поражения почек переходят в хроническую стадию и не поддаются терапии кортикостероидами. Таким образом, целью первого РКИ является раннее лечение активных поражений почек, поскольку они ответственны за изменение СКФ и протеинурию.

Определение ремиссии или отсутствия ответа поражений MESTC на терапию в опубликованных исследованиях противоречиво. Таким образом, необходимы высококачественные клинические испытания с большим размером выборки, чтобы определить реакцию гистологических поражений почек на кортикостероиды при подтвержденном биопсией IgAN. Биопсия почки будет проанализирована с использованием цифрового гистопатологического анализа в сочетании с инструментами машинного обучения. Для постановки правильного диагноза будет доступно не менее восьми клубочков. Срезы почечной ткани окрашивают гематоксилином и эозином, периодической кислотой Шиффа и метенаминовым серебром. Последняя редакция Оксфордской классификации (MESTC) будет использоваться для подсчета поражений почек.

Три независимых почечных патологоанатома, не осведомленные о результатах исследования, будут оценивать поражения в биопсии почки с помощью системы Aperio. Гистологический отчет будет необходим для регистрации пациентов. Ни одно более крупное РКИ не подтвердило, что болезнь улучшается, когда клинические решения принимаются в течение короткого времени при наличии оценки MESTC.

• Креатинин сыворотки будет измеряться с использованием ферментативных методов, откалиброванных по методу жидкостной хроматографии с изотопным разбавлением Национального института стандартов и технологий (NIST) и масс-спектрометрии. Креатинин рСКФ будет оцениваться по формуле CKD-EPI. Кроме того, будет рассчитан наклон рСКФ (16). В клиническое исследование будут включены пациенты со стадиями ХБП от 1 до 3.
• Протеинурия. Пациенты будут собирать 24-часовую мочу для выявления протеинурии. Значения >0,5 г/день будут считаться ненормальными. Будут оцениваться снижение протеинурии (среднее геометрическое на 30% в течение 6 месяцев), средняя по времени протеинурия (TA-P) и наклон протеинурии.

Креатинин сыворотки, протеинурия, возраст и артериальная гипертензия имеют меньший вес, если не учитывать гистологические изменения. Это открытие подчеркивает важность биопсии почки не только для диагностики, но и для индивидуального лечения.

• Артериальная гипертензия определяется при значениях > 130/80 мм рт. ст. или у субъектов, получающих антигипертензивные препараты.
• При гиперурикемии рекомендуется терапия аллопуринолом.

РАСЧЕТ ОБЪЕМА ВЫБОРКИ.

АКИГАН. Данные из литературы показывают разницу в почечной выживаемости между кортикостероидами и контролем, когда мы предполагаем разницу в 50% в первичной конечной точке (т. Мы предполагаем, что среднее значение дельта-протеинурии (±SD) от исходного уровня до 6 месяцев у пациентов, получавших монотерапию рамиприлом (контрольная группа), составляет 0,6±1,0. г/24 часа по сравнению со средним значением дельта-протеинурии (±SD) от исходного уровня до 6 месяцев у пациентов, получавших рамиприл и кортикостероиды (экспериментальная группа) 1,2±1,0 г/24 часа. Основываясь на этих предположениях, мы рассчитали размер выборки из 132 пациентов (66 пациентов в группе, включая 10% отсева) для мощности 90%, двустороннего уровня значимости 0,05 и 3 лет набора. Если количество зарегистрированных пациентов будет недостаточным, период набора будет продлен на два года. Через 6 месяцев все пациенты контрольной группы, у которых будет наблюдаться 24-часовая протеинурия >0,5 г, будут переведены на экспериментальное лечение и будут получать кортикостероиды в течение 3 месяцев. Они будут находиться под наблюдением до окончания исследования.

ХРОНИГАН. Данные литературы предполагают разницу в почечной выживаемости между SGLT2is и контролем. Здесь мы предполагаем, что разница в 40% в первичной конечной точке (т. е. разница между группами дельта-протеинурии за 24 часа от исходного уровня до 6 месяцев) считается клинически значимой. Мы предполагаем, что среднее значение дельта-протеинурии (±SD) от исходного уровня до 6 месяцев у пациентов, принимавших только рамиприл, составляет 0,6±1,0. г/24 часа по сравнению со средним значением дельта-протеинурии (±SD) от исходного уровня до 6 месяцев у пациентов, получавших ингибитор SGLT-2 и рамиприл (1,0±1,0 г/24 часа). Основываясь на этих предположениях, мы рассчитали размер выборки из 294 пациентов (147 пациентов в группе, включая 10% отсева) для мощности 90%, двустороннего уровня значимости 0,05 и 3 лет набора. Если времени набора будет недостаточно, срок набора продлевается на два года. Через 6 месяцев все пациенты контрольной группы, у которых будет наблюдаться 24-часовая протеинурия >0,5 г, будут переведены на экспериментальное лечение (ингибитор SGLT-2 в сочетании с рамиприлом). Они будут находиться под наблюдением до окончания исследования.