Wieloośrodkowe badanie kliniczne oceniające wpływ spersonalizowanej terapii na pacjentów z nefropatią immunoglobuliny A. (CLIgAN)

TŁO I UZASADNIENIE. Idiopatyczna immunoglobulinowa nefropatia A (IgAN) jest najczęstszą na świecie potwierdzoną biopsją kłębuszkowego zapalenia nerek. Jest bardziej rozpowszechniony w Azji niż w Europie i Stanach Zjednoczonych na całym świecie. Około 40% pacjentów z IgAN osiąga schyłkową chorobę nerek (ESKD) 20 lat po biopsji nerki. Wysoka częstość występowania ESKD pokazuje, że IgAN ma znaczący wpływ ekonomiczny we wszystkich krajach, ponieważ terapia nerkozastępcza jest kosztowna. Ponadto początek choroby w drugiej i trzeciej dekadzie życia stanowi wyzwanie społeczne, ponieważ młodzi dorośli pacjenci są bardzo aktywni i wysoce produktywni w miejscu pracy. To wyzwanie jest jeszcze jednym powodem, aby przejść od terapii uogólnionej dla wszystkich pacjentów do terapii spersonalizowanej.

Pierwsza edycja wytycznych KDIGO, opublikowana w 2012 roku, sugerowała różne podejścia terapeutyczne dla pacjentów z IgAN w zależności od warunków klinicznych. Niestety, wytyczne KDIGO nie uwzględniają obecności ostrych i przewlekłych zmian nerkowych w momencie biopsji nerki w celu podjęcia decyzji o leczeniu. Badacze badania klinicznego z udziałem pacjentów z IgAN (CLIgAN) we wstępnej warstwie pacjentów rozważą typ zmian w nerkach, a następnie parametry kliniczne, takie jak szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) i białkomocz, ponieważ kategoryzacja białkomoczu i eGFR nie jest wystarczy do pełnej diagnozy choroby.

CELUJE. Biorąc pod uwagę kluczową rolę biopsji nerki, w tym badaniu CLIgAN badacze planują ocenić (i) wpływ kortykosteroidów w połączeniu z RASB u pacjentów IgAN z aktywnymi uszkodzeniami nerek (ACIgAN) w porównaniu z samym RASB, aby określić, czy zmiany w nerkach są odwracane przez kortykosteroidy ; (ii) wpływ SGLT2i u pacjentów z przewlekłymi uszkodzeniami nerek (CHRONIgAN) w celu określenia, czy osiągnięto opóźnienie początku ESKD; (iii) po przewidywaniu ESKD za pomocą narzędzia IgAN CDSS w celu ustalenia, czy spersonalizowana terapia opóźnia upośledzenie funkcji nerek; (iv) wreszcie, na małej kohorcie pacjentów z aktywnym i przewlekłym IgAN włączonych do badania CLIgAN, zostanie przeprowadzone najnowocześniejsze badanie molekularne w celu oceny efektu terapii precyzyjnej (PRETIgAN).

PROJEKT BADANIA. Badacze zaprojektowali prospektywne, wieloośrodkowe, otwarte badanie kliniczne, które obejmuje dwa wieloośrodkowe badania z randomizacją (RCT) oparte na raporcie z biopsji nerki.

Do pierwszego RCT zostaną włączeni pacjenci z czynnymi zmianami w nerkach (E1 i/lub C1,2), białkomoczem dobowym >0,5 gi GFR ≥ 30 ml/min/1,72 m2. Zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej kortykosteroidy w połączeniu z RASB w ramieniu eksperymentalnym lub same RASB w ramieniu kontrolnym. Celem tego badania jest wykazanie korzyści ze stosowania kortykosteroidów u pacjentów z czynnymi uszkodzeniami nerek.

W drugim RCT pacjenci z przewlekłymi uszkodzeniami nerek (T1,2) oraz pacjenci z umiarkowanymi uszkodzeniami nerek (M0,1; S0,1; T0; E0; C0) z dużym lub bardzo dużym ryzykiem CKD (białkomocz > 0,5 g/dobę) i GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2) zostaną włączeni do badania. Zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej inhibitor SGLT2 (SGLT2i) w połączeniu z RASB (ramię eksperymentalne) lub same RASB (ramię kontrolne). Celem tej próby jest wykazanie korzyści z połączenia SGLT2i z RASB.

Podsumowując, zaprojektowaliśmy dwa RCT (i) w celu zbadania spersonalizowanej terapii u pacjentów z IgAN potwierdzonych biopsją oraz (II) w celu monitorowania wyników w celu sprawdzenia, czy spersonalizowana terapia może opóźnić czas osiągnięcia ESKD przewidywany przez nasze narzędzie IgAN.

REKRUTACJA I KONTROLA. Oddziały nerek będą zaangażowane w rekrutację pacjentów z IgAN przez okres trzech lat. Badanie kontrolne mające na celu zmierzenie wyników będzie polegać na regularnych wizytach w określonych porach oraz na zebraniu danych klinicznych i laboratoryjnych oraz informacji na temat przestrzegania zaleceń lekarskich. Przed zakończeniem badania każdy pacjent otrzyma ostatnią wizytę w oddziale ambulatoryjnym.

INNE ŚRODKI. Uwzględniony zostanie wiek, wskaźnik masy ciała, eradykacja ognisk zakaźnych lub jednoczesna antybiotykoterapia w celu zapobiegania zakażeniom lub uniknięcia przekształcenia błahej infekcji w ciężkie powikłanie. Ponadto analizie poddane zostaną warunki domowe i życiowe oraz kultura. Zalecane będą regularne codzienne ćwiczenia w celu zapobiegania otyłości i chorobom układu krążenia.

Poradnictwo dietetyczne. Pacjenci z PChN w stadium 1 i 2 będą przestrzegać diety śródziemnomorskiej połączonej z ograniczeniem spożycia białka (1,0 - 0,8 g/kg mc./dobę). Zmniejszone spożycie białek (0,6 - 0,8 g/kg mc./dzień) będzie również przepisywane pacjentom z CKD w stadium 3. Spożycie soli będzie ograniczone do 1,5 g/dzień. Przestrzeganie zaleceń dietetycznych będzie oceniane poprzez pomiar dziennego wydalania sodu i mocznika z moczem. Aktywność fizyczna będzie obserwowana przez 30 min. codziennie, głównie rano.

Ciężkie zdarzenia niepożądane. Infekcje, upośledzona tolerancja glukozy, przyrost masy ciała, hipoglikemia będą monitorowane podczas obserwacji.

ZMIENNE CHOROBY. Biopsja nerki zostanie oceniona zgodnie z klasyfikacją oksfordzką, ponieważ jest to prosta metoda przewidywania wyników czynności nerek oraz różnicowania czynnych i przewlekłych zmian nerkowych. Dlatego też biopsja nerki będzie głównym punktem odniesienia nie tylko w diagnostyce, ale także w spersonalizowanej terapii, ponieważ czynne zmiany w nerkach (E1, C1,2) będą leczone natychmiastową terapią kortykosteroidami, zanim zmiany staną się przewlekłe. W niektórych RCT pacjenci z IgAN otrzymywali sześć miesięcy leczenia RASB przed włączeniem ich do terapii kortykosteroidami. Naszym zdaniem takie podejście nie jest prawidłowe, ponieważ ostre zmiany w nerkach rozwijają się w stadium przewlekłym i nie reagują na kortykosteroidoterapię. Dlatego celem pierwszego RCT jest wczesne leczenie czynnych zmian w nerkach, ponieważ są one odpowiedzialne za zmieniony GFR i białkomocz.

Definicja remisji lub braku odpowiedzi zmian MESC na leczenie w opublikowanych badaniach jest niespójna. Dlatego konieczne są wysokiej jakości badania kliniczne z dużą liczebnością próby, aby określić odpowiedź histologicznych zmian nerkowych na kortykosteroidy w IgAN potwierdzonym biopsją. Biopsja nerki zostanie przeanalizowana przy użyciu cyfrowej analizy histopatologicznej połączonej z narzędziami uczenia maszynowego. Co najmniej osiem kłębuszków będzie dostępnych dla prawidłowej diagnozy. Skrawki tkanki nerkowej będą barwione hematoksyliną i eozyną, kwasem nadjodowym-Schiffa i metenaminą srebra. Do oceny zmian w nerkach zostanie wykorzystana ostatnia edycja klasyfikacji oksfordzkiej (MESC).

Trzech niezależnych patologów zajmujących się nerkami, nie znających wyników badań, oceni zmiany w biopsji nerki za pomocą systemu Aperio. Raport histologiczny będzie niezbędny do włączenia pacjentów. Żadne większe RCT nie potwierdziło, że choroba poprawia się, gdy decyzje kliniczne są podejmowane w krótkim czasie w obecności wyniku MESTC.

• Stężenie kreatyniny w surowicy będzie mierzone przy użyciu metod enzymatycznych skalibrowanych zgodnie z metodą chromatografii cieczowej z rozcieńczaniem izotopów metodą spektrometrii mas Narodowego Instytutu Standardów i Technologii (NIST). Kreatynina eGFR zostanie oceniona za pomocą wzoru CKD-EPI. Ponadto obliczone zostanie nachylenie eGFR (16). Do badania klinicznego zostaną włączeni pacjenci podzieleni na stadia CKD od 1 do 3.
• białkomocz. Pacjenci będą zbierać 24-godzinny mocz na białkomocz. Wartości >0,5 g/dzień będą uważane za nieprawidłowe. Oceniona zostanie redukcja białkomoczu (średnia geometryczna 30% w ciągu 6 miesięcy), średni czasowo białkomocz (TA-P) i nachylenie białkomoczu.

Stężenie kreatyniny w surowicy, białkomocz, wiek i nadciśnienie tętnicze mają mniejszą wagę, gdy nie uwzględnia się zmian histologicznych. To odkrycie podkreśla znaczenie biopsji nerki nie tylko dla diagnozy, ale także dla spersonalizowanego leczenia.

• Nadciśnienie tętnicze definiuje się, gdy wartości są > 130/80 mmHg lub u osób leczonych lekami hipotensyjnymi.
• W przypadku hiperurykemii zalecana jest terapia allopurynolem.

PRZYKŁADOWE OBLICZANIE WIELKOŚCI.

ACIGAN. Dane z piśmiennictwa wskazują na różnicę w przeżyciu nerek między kortykosteroidami a grupą kontrolną, gdy przyjmiemy, że różnica wynosząca 50% w pierwszorzędowym punkcie końcowym (tj. różnica między ramionami w 24-godzinnym białkomoczu delta od wartości wyjściowej do 6 miesięcy) jest istotna klinicznie. Zakładamy, że średni białkomocz delta (±SD) od wartości początkowej do 6 miesięcy u pacjentów leczonych samym ramiprylem (grupa kontrolna) wynosi 0,6 ± 1,0 g/24 godziny w porównaniu ze średnim białkomoczem delta (±SD) od wartości początkowej do 6 miesięcy u pacjentów leczonych ramiprylem i kortykosteroidami (ramię eksperymentalne) 1,2±1,0 g/24 godziny. Na podstawie tych założeń obliczyliśmy wielkość próby 132 pacjentów (66 pacjentów na grupę, w tym 10% wskaźnik rezygnacji) dla mocy 90%, dwustronnego poziomu istotności 0,05 i 3 lat rekrutacji. W przypadku niewystarczającej liczby zapisanych pacjentów okres rekrutacji zostanie przedłużony o dwa lata. Po 6 miesiącach wszyscy pacjenci z grupy kontrolnej, u których wystąpi białkomocz w ciągu 24 godzin >0,5 g, zostaną przeniesieni na leczenie eksperymentalne i będą otrzymywać kortykosteroidy przez 3 miesiące. Będą oni obserwowani aż do zakończenia badania.

CHRONIGAN. Dane z piśmiennictwa sugerują różnicę w przeżyciu nerek między SGLT2is a grupą kontrolną. Tutaj zakładamy, że różnica 40% w głównym punkcie końcowym (tj. różnica między ramionami delta 24-godzinnego białkomoczu od wartości początkowej do 6 miesięcy) jest klinicznie istotna. Zakładamy, że średnia delta białkomoczu (±SD) od wartości początkowej do 6 miesięcy u pacjentów otrzymujących sam ramipryl wynosi 0,6 ± 1,0 g/24 godziny w porównaniu ze średnim białkomoczem delta (± SD) od wartości początkowej do 6 miesięcy u pacjentów leczonych inhibitorem SGLT-2 i ramiprylem (1,0 ± 1,0 g/24 godziny). Na podstawie tych założeń obliczyliśmy wielkość próby 294 pacjentów (147 pacjentów na grupę, w tym 10% wskaźnik rezygnacji) dla mocy 90%, dwustronnego poziomu istotności 0,05 i 3 lat rekrutacji. Jeżeli czas rekrutacji okaże się niewystarczający, okres rekrutacji zostanie przedłużony o dwa lata. Po 6 miesiącach wszyscy pacjenci z grupy kontrolnej, u których w ciągu 24 godzin wystąpi białkomocz >0,5 g, zostaną przeniesieni na leczenie eksperymentalne (inhibitor SGLT-2 w połączeniu z ramiprylem). Będą oni obserwowani aż do zakończenia badania.