Estudo Clínico Multicêntrico para Avaliar o Efeito da Terapia Personalizada em Pacientes com Nefropatia por Imunoglobulina A. (CLIgAN)

ANTECEDENTES E FUNDAMENTAÇÃO. A nefropatia por imunoglobulina A idiopática (IgAN) é a glomerulonefrite comprovada por biópsia mais comum no mundo. É mais prevalente na Ásia do que na Europa e nos EUA em todo o mundo. Aproximadamente 40% dos pacientes com IgAN atingem a doença renal terminal (ESKD) 20 anos após a biópsia renal. A alta prevalência de ESKD mostra que a IgAN tem um impacto econômico significativo em todos os países porque a terapia de substituição renal é cara. Além disso, o início da doença na segunda e terceira décadas de vida representa um desafio social, pois os pacientes adultos jovens são muito ativos e altamente produtivos no ambiente de trabalho. Este desafio é mais uma razão para passar de uma terapia generalizada para todos os pacientes para uma terapia personalizada.

A primeira edição das diretrizes KDIGO, publicada em 2012, sugeriu diferentes abordagens terapêuticas para pacientes com NIgA com base no cenário clínico. Infelizmente, as diretrizes do KDIGO não consideram a presença de lesões renais agudas e crônicas no momento da biópsia renal para decisão terapêutica. Os investigadores do estudo clínico em pacientes com IgAN (CLIgAN) considerarão para a estratificação do paciente o tipo de lesão renal, preliminarmente, e depois os parâmetros clínicos como taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) e proteinúria porque a categorização de proteinúria e eGFR não é suficiente para um diagnóstico completo da doença.

MIRA. Considerando o papel crítico da biópsia renal, neste estudo CLIgAN, os investigadores planejam avaliar (i) o efeito de corticosteróides combinados com RASBs em pacientes com IgAN com lesões renais ativas (ACIgAN) versus RASBs sozinhos para determinar se as lesões renais são revertidas por corticosteróides ; (ii) o efeito do SGLT2i em pacientes com lesões renais crônicas (CHRONIgAN) para determinar se é alcançado um atraso no início da ESKD; (iii) após a previsão de ESKD através da ferramenta IgAN CDSS para determinar se a terapia personalizada retarda o comprometimento da função renal; (iv) finalmente, em uma pequena coorte de pacientes ativos e crônicos com IgAN inscritos no estudo CLIgAN, um estudo molecular de ponta será conduzido para avaliar o efeito da terapia de precisão (PRETIgAN).

DESIGN DE ESTUDO. Os pesquisadores elaboraram um estudo clínico prospectivo, multicêntrico e aberto que inclui dois ensaios clínicos randomizados controlados (RCTs) multicêntricos com base no relatório da biópsia renal.

No primeiro ECR serão incluídos pacientes com lesões renais ativas (E1 e/ou C1,2), proteinúria diária >0,5 g e TFG ≥ 30 ml/min/1,72 m2. Eles serão randomizados para receber corticosteroides combinados com RASBs no braço experimental ou RASBs sozinhos no braço controle. O objetivo deste estudo é demonstrar o benefício dos corticosteroides em pacientes com lesões renais ativas.

No segundo ECR, pacientes com lesões renais crônicas (T1,2) e pacientes com lesões renais moderadas (M0,1; S0,1; T0; E0; C0) com risco alto ou muito alto de DRC (proteinúria > 0,5 g/dia e TFG ≥ 30ml/min/1,73 m2) serão inscritos. Eles serão randomizados para receber inibidor de SGLT2 (SGLT2i) combinado com RASBs (braço experimental) ou RASBs sozinho (braço controle). O objetivo deste estudo é demonstrar o benefício do SGLT2i combinado com RASBs.

Em conclusão, projetamos dois ECRs (i) para estudar a terapia personalizada em pacientes com IgAN comprovada por biópsia e (II) para monitorar os resultados para verificar se a terapia personalizada pode atrasar o tempo para atingir a ESKD prevista por nossa ferramenta IgAN.

RECRUTAMENTO E ACOMPANHAMENTO. As unidades renais estarão envolvidas no recrutamento de pacientes com IgAN durante um período de três anos. O estudo de acompanhamento para medir os resultados consistirá em visitas regulares nos horários prescritos e para coletar dados clínicos e laboratoriais e informações sobre a adesão aos medicamentos. Antes da conclusão do estudo, cada paciente receberá uma visita final na seção ambulatorial.

OUTRAS MEDIDAS. Idade, índice de massa corporal, erradicação de focos infecciosos ou antibioticoterapia concomitante para prevenir infecções ou evitar a transformação de uma infecção trivial em uma complicação grave serão considerados. Além disso, serão analisadas as condições e a cultura do lar e da vida. Serão prescritos exercícios diários regulares para prevenir a obesidade e as doenças cardiovasculares.

Aconselhamento dietético. Pacientes com DRC estágio 1 e 2 observarão a dieta mediterrânea combinada com ingestão reduzida de proteínas (1,0 - 0,8 g/kg pc/dia). Uma ingestão reduzida de proteínas (0,6 - 0,8 g/kg pc/dia) também será prescrita para pacientes com DRC estágio 3. A ingestão de sal será limitada a 1,5 g/dia. A adesão à dieta será avaliada medindo a excreção urinária diária de sódio e ureia. A atividade física será observada por 30 min. todos os dias, principalmente pela manhã.

Eventos adversos graves. Infecções, intolerância à glicose, ganho de peso, hipoglicemia serão monitorados durante o acompanhamento.

VARIÁVEIS DA DOENÇA. A biópsia renal será pontuada de acordo com a classificação de Oxford porque é um método simples para prever resultados renais e para diferenciar lesões renais crônicas e ativas. Portanto, a biópsia renal será a principal tônica, não só para o diagnóstico, mas também para a terapia personalizada, pois as lesões renais ativas (E1,C1,2) serão tratadas com corticoterapia imediata antes que as lesões se tornem crônicas. Em alguns RCTs, os pacientes com IgAN receberam seis meses de tratamento com RASBs antes de iniciarem a terapia com corticosteroides. Em nossa opinião, esta conduta não é correta, pois as lesões renais agudas evoluem para o estágio crônico e não respondem à corticoterapia. Portanto, o objetivo do primeiro ECR é o tratamento precoce das lesões renais ativas, pois são elas as responsáveis ​​pela alteração da TFG e proteinúria.

A definição de remissão ou ausência de resposta das lesões MESTC à terapia em estudos publicados é inconsistente. Portanto, ensaios clínicos de alta qualidade com um grande tamanho de amostra são necessários para definir a resposta de lesões renais histológicas a corticosteróides em IgAN comprovada por biópsia. A biópsia renal será analisada usando análise histopatológica digital juntamente com ferramentas de aprendizado de máquina. Pelo menos oito glomérulos estarão disponíveis para um diagnóstico correto. Os cortes de tecido renal serão corados com hematoxilina e eosina, ácido periódico-Schiff e prata metenamina. A última edição da classificação de Oxford (MESTC) será utilizada para pontuar as lesões renais.

Três patologistas renais independentes, cegos para os resultados do estudo, classificarão as lesões na biópsia renal usando o Sistema Aperio. O laudo histológico será necessário para o cadastramento dos pacientes. Nenhum RCT maior confirmou que a doença melhora quando as decisões clínicas são tomadas em um curto espaço de tempo na presença do escore MESTC.

• A creatinina sérica será medida usando métodos enzimáticos calibrados para o método de espectrometria de massa de diluição de isótopos de cromatografia líquida do Instituto Nacional de Padrões e Tecnologia (NIST). A creatinina eGFR será avaliada pela fórmula CKD-EPI. Além disso, a inclinação da eGFR (16) será calculada. Os pacientes, classificados nos estágios 1 a 3 da DRC, serão incluídos no estudo clínico.
• Proteinúria. Os pacientes coletarão urina de 24 horas para proteinúria. Valores >0,5 g/dia serão considerados anormais. Serão avaliadas a redução da proteinúria (média geométrica de 30% em 6 meses), proteinúria temporal média (TA-P) e inclinação da proteinúria.

A creatinina sérica, a proteinúria, a idade e a hipertensão têm peso menor quando não são consideradas as lesões histológicas. Esse achado destaca a importância da biópsia renal, não apenas para diagnóstico, mas para tratamento personalizado.

• A hipertensão arterial é definida quando os valores são > 130/80 mmHg ou em indivíduos tratados com drogas anti-hipertensivas.
• Para hiperuricemia, a terapia com alopurinol é recomendada.

CÁLCULO DO TAMANHO DA AMOSTRA.

ACIGAN. Dados da literatura mostram uma diferença na sobrevida renal entre corticosteróides e controles quando assumimos uma diferença de 50% no desfecho primário (ou seja, na diferença entre os braços da proteinúria delta de 24 horas desde o início até 6 meses) como clinicamente relevante. Assumimos que uma proteinúria delta média (±DP) desde o início até 6 meses em pacientes tratados apenas com Ramipril (braço de controle) é de 0,6±1,0 g/24 horas versus proteinúria delta média (±DP) desde o início até 6 meses em pacientes tratados com Ramipril e corticosteroides (braço experimental) 1,2±1,0 g/24 horas. Com base nessas suposições, calculamos um tamanho de amostra de 132 pacientes (66 pacientes por grupo, incluindo uma taxa de abandono de 10%) para um poder de 90%, um nível de significância bilateral de 0,05 e 3 anos de recrutamento. Se o número de pacientes inscritos for insuficiente, o período de recrutamento será estendido por dois anos. Aos 6 meses, todos os pacientes do braço de controle que apresentarem proteinúria de 24 horas > 0,5 g serão transferidos para o tratamento experimental e receberão corticosteroides por 3 meses. Eles serão acompanhados até o término do estudo.

CRÔNICA. Dados da literatura sugerem diferença de sobrevida renal entre SGLT2is e controles. Aqui assumimos uma diferença de 40% no desfecho primário (ou seja, na diferença entre os braços da proteinúria delta de 24 horas desde o início até 6 meses) como clinicamente relevante. Assumimos que uma proteinúria delta média (±DP) desde o início até 6 meses em pacientes com Ramipril sozinho é de 0,6±1,0 g/24 horas versus proteinúria delta média (±DP) desde o início até 6 meses em pacientes tratados com inibidor de SGLT-2 e Ramipril (1,0±1,0 g/24 horas). Com base nessas suposições, calculamos um tamanho de amostra de 294 pacientes (147 pacientes por grupo, incluindo uma taxa de abandono de 10%) para um poder de 90%, um nível de significância bilateral de 0,05 e 3 anos de recrutamento. Se o tempo de recrutamento for insuficiente, o período de recrutamento será prorrogado por dois anos. Aos 6 meses, todos os pacientes do braço de controle que exibirão proteinúria de 24 horas > 0,5 g serão transferidos para o tratamento experimental (inibidor de SGLT-2 combinado com Ramipril). Eles serão acompanhados até o término do estudo.