筋層浸潤性膀胱癌患者におけるネオアジュバント療法としてのチスレリズマブ単独と比較した、チスレリズマブと組み合わせた経口APL-1202の安全性と有効性を評価する研究 (ANTICIPATE)
筋層浸潤性膀胱がん（MIBC）患者のネオアジュバント療法として、チスレリズマブ単独と比較したチスレリズマブと組み合わせた経口APL-1202の安全性と有効性を評価する第I/II相非盲検多施設試験
調査の概要
詳細な説明
本試験は、第Ⅰ相と第Ⅱ相の 2 期からなる多施設非盲検臨床試験です。フェーズ I は、MTD (最大耐用量) および/または RP2D を決定するための用量漸増試験です。 第 II 相は、pCR で測定される MIBC のネオアジュバント療法として、チスレリズマブ単独と比較して、チスレリズマブと組み合わせた APL-1202 の安全性と有効性を評価する拡張概念実証 (POC) 研究です。
フェーズⅠとフェーズⅡはいずれも、スクリーニング期間、ネオアジュバント療法、フォローアップ期間の3つの期間に分かれています。
- スクリーニング期間は、研究治療の最初の投与の最大4週間前です。
- ネオアジュバント療法中、各患者は、膀胱全摘除術前の合計3サイクルの投与サイクルとして、21日ごとにチスレリズマブとAPL-1202またはチスレリズマブ単独の併用療法を受ける。
- フォローアップ期間には、根治的膀胱切除術の 4 週間後の安全性のフォローアップが含まれます。
フェーズ I: 用量漸増 用量漸増フェーズでは、MIBC 患者におけるチスレリズマブと組み合わせた APL-1202 の安全性、忍容性、および薬物動態を評価します。 この期間の結果により、MIBC のネオアジュバント療法としての APL-1202 とチスレリズマブの併用の RP2D が決定されます。
このフェーズに登録された患者は、次の基準を満たす必要があります。RC が計画されている、新たに MIBC と診断された患者、およびシスプラチン不適格またはシスプラチンベースのネオアジュバント化学療法を受けることを拒否し、計算された CrCl ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault による)方程式)。
標準的な 3+3 用量漸増設計が使用されます。 APL-1202 の用量は、375 mg (125 mg、TID) から開始し、750 mg (250 mg、TID) および 1,125 mg (375 mg、TID) に順次増加します。 用量漸増設計の詳細については、用量漸増基準のセクションを参照してください。
表 1: 用量漸増計画
用量レベル チスレリズマブ APL-1202 患者 (n)
- 200 mg、IV、Q3w 125 mg、PO、TID ≥ 3
- 200 mg、IV、Q3w 250 mg、PO、TID ≥ 3
- 200 mg、IV、Q3w 375 mg、PO、TID ≥ 3 患者は、3 つの APL-1202 用量レベルのいずれかに割り当てられます。 各患者はRCの前に3サイクルの治療を受け、各サイクルは3週間です。 各サイクルの 1 日目に、200 mg のチスレリズマブの単回投与を静脈内投与し、APL-1202 を 3 週間 TID で毎日経口投与します。 用量レベル 1 が安全で忍容性があると判断された場合、3 人の患者が用量レベル 2 に登録され、3 週間の治療サイクルで治療を受け、安全性が評価されます。 このプロセスは、線量レベル 3 に対してもう一度繰り返されます。
任意の用量レベルの DLT 観察ウィンドウは、治療サイクル 1 (1 ～ 21 日) になります。
DLT 観察期間 (サイクル 1) を完了しない患者は、治療の中止が DLT 関連でない限り、置き換えられます。
DLT評価は、研究治療の最初のサイクル（1〜21日）中に実行されます。 評価可能な患者は、治療の最初のサイクル中に計画された APL-1202 用量の少なくとも 75% を受け、最初のサイクルに必要なすべての安全性評価を完了した患者、または最初のサイクル中に DLT を有する患者として定義されます。 患者が最初のサイクルで計画された APL-1202 の投与量の 75% 未満を受け取った場合、または DLT 以外の理由で研究から撤退した場合、患者は置き換えられます。
患者内での用量増加はありません。 患者は、サイクル 2 およびサイクル 3 の治療を受けるか、または許容できない毒性、疾患の進行、またはその他の理由による中止まで治療を受けます。
フェーズⅡ：概念実証（POC） このフェーズの主な目的は、病理学的完全奏効（pCR）によって測定されるMIBCのネオアジュバント療法として、ティスレリズマブ単独と比較して、ティスレリズマブと組み合わせたAPL-1202の安全性と有効性を評価することです。
このフェーズに登録された患者は、次の基準を満たす必要があります: RC が計画されている、新たに MIBC と診断された患者、およびシスプラチンに不適格であるか、シスプラチンベースのネオアジュバント化学療法を受けることを拒否した患者。
以下の図 1 に示すように、適格な患者はグループ 1 またはグループ 2 に無作為に割り当てられ、PD-L1 発現レベルが層別化因子として使用されます。 グループ1に割り当てられた患者の場合、各患者はRCの前に3サイクルの治療を受け、各サイクルは3週間です。 各サイクルの1日目に、200 mgのチスレリズマブの単回投与が静脈内投与されます。 APL-1202 は、フェーズ I で定義された RP2D で 3 週間、毎日 TID で経口投与されます。 グループ2に割り当てられた患者の場合、各患者は、各サイクルの1日目に200 mgのチスレリズマブの単回投与による3サイクルの治療を受け、その後RCが続きます。 患者は、計画された治療の完了、許容できない毒性、疾患の進行、またはその他の理由による中止まで治療を続けます。
この期間に、計算された CrCl ≥ 30 mL/min (Cockcroft-Gault 式による) の腎機能を有する患者が募集されます。 CrCl ≥ 50 mL/min の患者の場合、APL-1202 の開始用量は、フェーズ I から定義された RP2D であることが推奨されます。 CrCl 30-50 mL/min の患者の場合、APL-1202 の用量は、第 I 相で定義された RP2D から 1 用量レベル下げることが推奨されます (1125 mg/日から 750 mg/日、または 750 mg/日から375 mg/日まで）。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Mingming Zhang, MD
- 電話番号：+8613816002336
- メール：mmzhang@asieris.cn
研究場所
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New York
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New York、New York、アメリカ、10001
- 募集
- Mount Sinai Medical Center
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コンタクト：
- Galsky Matthew, MD,PhD
- メール：matthew.galsky@mssm.edu
-
主任研究者：
- Galsky Matthew, MD,PhD
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Shanghai
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Shanghai、Shanghai、中国、201203
- 募集
- Fudan University Shanghai Cancer Center
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コンタクト：
- Dingwei Ye, MD,PhD
- 電話番号：+8602164175590
-
主任研究者：
- Dingwei Ye, MD,PhD
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -書面によるインフォームドコンセントを提供する意思があり、提供できる。
- 年齢は18歳以上。
- 病理組織学的に確認された膀胱の移行上皮癌。 組織型が混在している患者には、優性が必要です (つまり、 > 50%) 移行細胞パターン。
- 根治的膀胱切除術が計画されています (地域のガイドラインによる)。
-ネオアジュバントシスプラチンベースの化学療法を拒否する患者、またはネオアジュバントシスプラチンベースの治療が禁忌である患者。 シスプラチンの禁忌は、次の基準の少なくとも 1 つを満たすことによって定義されます。
- -計算されたCrCl 30〜59 mL / minの腎機能障害（Cockcroft-Gault式による）。
- 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス 2.
- -CTCAE v.5グレード2以上の聴力難聴。
- 治験責任医師の臨床的判断では、シスプラチンベースのネオアジュバント化学療法による潜在的な副作用がその利点を上回っています。
- -CT（またはMRI）による臨床病期T2-T4a N0 M0疾患（無作為化から4週間以内）。
- 経尿道的膀胱切除術（TURB）後の残存疾患（外科的所見、膀胱鏡検査または放射線所見）。
- 代表的なホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 腫瘍標本または非染色スライドが利用可能で、関連する病理学レポートがあり、研究登録前に腫瘍 PD-L1 発現について評価可能であると判断された;
- 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータスは 0 ～ 2 です。
適切な血液学的および末端器官の機能:
- ヘモグロビン > 9.0 g/dL;
- -絶対好中球数（ANC）> 1.5×109 /L;
- 血小板数 > 100×109 /L;
- -血清ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）。
- -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5 x 正常なULNの施設上限。
- CrCl (Cockcroft-Gault 式を使用して計算) ≥ 30 mL/min (計算された CrCl ≥ 50 mL/min フェーズ I: 用量漸増)。
- INR < 1.5。 これは、抗凝固療法を受けていない患者にのみ適用されます。治療的抗凝固療法を受けている患者は、安定した用量を使用する必要があります。
- 女性患者は、外科的に不妊手術を受けているか、閉経後か、治療中に効果的な避妊措置を講じることに同意する必要があります。 男性患者は外科的に不妊手術を受けるか、治療中に効果的な避妊措置を講じることに同意する必要があります。 患者は、治験治療が完了してから3か月間、避妊措置を継続する必要があります。
除外基準:
- -膀胱がんに対する以前の全身療法。
- -サイクル1、1日目の前5年以内の尿路上皮膀胱癌以外の悪性腫瘍、ただし、転移または死亡のリスクが無視できるものを除き、期待される治癒結果（適切に治療された子宮頸部の上皮内癌、基底または扁平上皮皮膚がん、または治癒目的で外科的に治療された乳房の非浸潤性乳管がん)。
- -測定可能なリンパ節または転移性疾患の証拠。
- -プロトコルの遵守または結果の解釈に影響を与える可能性のある重大な制御されていない付随疾患の証拠。重大な肝疾患（肝硬変、制御されていない大発作障害、または上大静脈症候群など）を含む。
- 妊娠中の女性患者。 研究治療の最初の投与前の2週間以内に妊娠検査が陽性であったすべての女性患者は、研究から除外されます。
- -ニューヨーク心臓協会の心疾患（クラスII以上）、登録前3か月以内の心筋梗塞、不安定な不整脈、または不安定な狭心症などの重大な心血管疾患。
- -研究への登録前の4週間以内の重度の感染症には、感染症、菌血症、または重度の肺炎の合併症による入院が含まれますが、これらに限定されません。
- -登録前4週間以内の大手術、または診断以外の研究の過程での大手術が必要になると予想される。
- -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、またはその他の過敏反応の病歴。
- -チャイニーズハムスター卵巣細胞またはチスレリズマブまたはAPL-1202製剤の任意の成分で生成されたバイオ医薬品に対する既知の過敏症またはアレルギー。
- -重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、血管炎を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴、または糸球体腎炎。
- -安定した用量の甲状腺置換ホルモンを使用していない限り、自己免疫関連の甲状腺機能低下症の病歴。
- -特発性肺線維症の病歴。
- コントロールされていない1型糖尿病。
- -制御されていない高カルシウム血症（> 1.5 mmol / Lイオン化カルシウムまたはカルシウム> 12 mg / dLまたは補正血清カルシウム> ULN）またはビスフォスフォネート療法またはデノスマブの継続使用を必要とする症候性高カルシウム血症。
- -以前の同種幹細胞または固形臓器移植。
- HIVの陽性検査。
- コントロールされていない肝炎感染。
- 活動性結核。
- 視神経障害または視神経障害の病歴がある。
- 白内障または白内障の病歴がある。
- -抗プログラム死-1（PD-1）、または抗PD-L1治療抗体または経路標的薬による以前の治療。
- -何らかの理由で、10 mg /日のメチルプレドニゾロン/プレドニゾンまたは類似体の許容限界を超えて、定期的に経口ステロイドを服用している患者。 患者は、研究に参加する前の4週間ステロイドを服用していてはなりません。
- -登録前の4週間以内のワクチンの投与、または研究中にそのようなワクチンが必要になると予想される。
- -他の治験薬による治療、または別の臨床試験への参加 登録前の4週間以内の治療目的。
- -登録前4週間以内の全身性免疫刺激剤による治療。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：APL-1202とチスレリズマブの併用
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このグループ (1) に割り当てられた患者の場合、各患者は RC の前に 3 サイクルの治療を受け、各サイクルは 3 週間です。
各サイクルの1日目に、200 mgのチスレリズマブの単回投与が静脈内投与されます。
APL-1202 は、フェーズ I で定義された RP2D で 3 週間、毎日 TID で経口投与されます。
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プラセボコンパレーター：チスレリズマブ単独
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このグループ（2）に割り当てられた患者の場合、各患者は、各サイクルの1日目に200 mgのチスレリズマブの単回投与による3サイクルの治療を受け、その後RCが続きます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象 (AE) および重篤な有害事象 (SAE)。
時間枠：9週間
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第Ⅰ相（Dose-Escalation）における有害事象（AE）と重篤な有害事象（SAE）
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9週間
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ティスレリズマブと組み合わせたAPL-1202のRP2D。
時間枠：9週間
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第Ⅰ相（用量漸増）におけるチスレリズマブと併用したAPL-1202のRP2D
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9週間
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フェーズ 2 における病理学的完全奏効 (pCR) の割合。
時間枠：26ヶ月
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病理学的完全奏効（pCR）は、膀胱切除術中に採取された膀胱切除標本の組織学的評価に基づいて、膀胱に残存病変の顕微鏡的証拠がないこととして定義されます。
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26ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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放射線反応 (RR)。
時間枠：26ヶ月
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スクリーニングおよび根治前膀胱切除術の訪問時に撮影された CT または MRI スキャン。
反応は、標準の RECIST 1.1 基準を使用して評価されます。
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26ヶ月
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Cmax
時間枠：26ヶ月
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チスレリズマブと同時に投与した場合のCmaxとして表されるAPL-1202のPKパラメータ。
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26ヶ月
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Tmax
時間枠：26ヶ月
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チスレリズマブと同時に投与した場合のTmaxとして表されるAPL-1202のPKパラメータ。
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26ヶ月
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t1/2
時間枠：26ヶ月
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チスレリズマブと同時に投与された場合のt1/2として表されるAPL-1202のPKパラメータ。
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26ヶ月
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AUC
時間枠：26ヶ月
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チスレリズマブと同時に投与した場合のAUCとして表されるAPL-1202のPKパラメータ。
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26ヶ月
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尿中排泄累積量（Ae）
時間枠：26ヶ月
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チスレリズマブと同時に投与した場合のAeとして表されるAPL-1202のPKパラメータ。
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26ヶ月
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尿中排泄における線量の累積割合 (Ae%)
時間枠：26ヶ月
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チスレリズマブと同時に投与した場合のAe％として表されるAPL-1202のPKパラメータ。
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26ヶ月
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治療前および治療後の血漿 ctDNA (循環腫瘍 DNA) における腫瘍変異量 (TMB)。
時間枠：26ヶ月
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血漿循環腫瘍 DNA (ctDNA) は、治療の前後に患者から抽出されました。体細胞変異は、標的領域配列決定によって検出されました。
腫瘍変異負担（TMB）は、配列決定された100万塩基あたりの変異によって計算されました。
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26ヶ月
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治療前および治療後の尿 cfDNA (無細胞 DNA) における腫瘍変異負荷 (TMB)。
時間枠：26ヶ月
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尿無細胞 DNA (cfDNA) は、治療の前後に患者から抽出されました。体細胞変異は、標的領域配列決定によって検出されました。
腫瘍変異負担（TMB）は、配列決定された100万塩基あたりの変異によって計算されました。
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26ヶ月
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治療前および治療後の腫瘍組織における腫瘍変異負担（TMB）。
時間枠：26ヶ月
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腫瘍組織FFPEスライドは、治療の前後に患者から採取されました。
FFPE スライドから DNA を抽出しました。
体細胞変異は、標的領域シーケンシングによって検出されました。
腫瘍変異負担（TMB）は、配列決定された100万塩基あたりの変異によって計算されました。
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26ヶ月
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治療前および治療後の腫瘍組織における PD-L1 タンパク質の発現レベル。
時間枠：26ヶ月
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腫瘍組織FFPEスライドは、治療の前後に患者から採取されました。
PD-L1 タンパク質の発現レベルは、IHC (免疫組織化学、VENTANA PD-L1/SP263 アッセイ) によって評価されました。
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26ヶ月
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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