Un estudio para evaluar la seguridad y eficacia de APL-1202 oral en combinación con tislelizumab en comparación con tislelizumab solo como terapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de vejiga con invasión muscular (ANTICIPATE)

Criterios de inclusión:

1. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito.
2. Edad ≥ 18 años.
3. Carcinoma de células transicionales de vejiga confirmado histopatológicamente. Los pacientes con histologías mixtas deben tener una dominante (es decir, > 50%) patrón de células de transición.
4. Se planifica una cistectomía radical (según las pautas locales).

5. Pacientes que rechacen la quimioterapia basada en cisplatino neoadyuvante o en quienes esté contraindicada la terapia basada en cisplatino neoadyuvante. Las contraindicaciones del cisplatino se definen por el cumplimiento de al menos uno de los siguientes criterios:

   • Deterioro de la función renal con CrCl calculado de 30 a 59 ml/min (mediante la ecuación de Cockcroft-Gault).
   • Estado de desempeño 2 del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG).
   • CTCAE v.5 Pérdida auditiva audiométrica grado ≥2.
   • En el juicio clínico del investigador, los posibles efectos adversos de la quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino superan sus beneficios.
6. Enfermedad en estadio clínico T2-T4a N0 M0 por TC (o RM) (dentro de las 4 semanas posteriores a la aleatorización).
7. Enfermedad residual tras resección transuretral de vejiga (TURB) (opinión quirúrgica, cistoscopia o presencia radiológica).
8. Disponibilidad de especímenes tumorales fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) representativos o portaobjetos sin teñir, con un informe patológico asociado, y que se haya determinado que son evaluables para la expresión de PD-L1 tumoral antes de la inscripción en el estudio;
9. Estado de desempeño del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-2.

10. Funciones hematológicas y de órganos diana adecuadas:

    • Hemoglobina > 9,0 g/dL;
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5×109/L;
    • Recuento de plaquetas > 100×109/L;
    • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN).
    • Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces el límite superior institucional del ULN normal.
    • CrCl (calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault) ≥ 30 ml/min (CrCl calculado ≥ 50 ml/min en la Fase Ⅰ: Dosis escalada).
    • IIN < 1,5. Esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben recibir una dosis estable.
11. Las pacientes deben ser esterilizadas quirúrgicamente o posmenopáusicas o deben aceptar tomar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento. Los pacientes varones deben esterilizarse quirúrgicamente o aceptar tomar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento. Los pacientes deben continuar tomando medidas anticonceptivas durante 3 meses después de completar la terapia en investigación.

Criterio de exclusión:

1. Terapia sistémica previa para el cáncer de vejiga.
2. Neoplasias malignas distintas del cáncer de vejiga urotelial dentro de los 5 años anteriores al ciclo 1, Día 1, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y tratados con un resultado curativo esperado (como carcinoma in situ del cuello uterino, basal o cáncer de piel de células escamosas o carcinoma ductal in situ de mama tratado quirúrgicamente con intención curativa).
3. Evidencia de enfermedad ganglionar o metastásica medible.
4. Evidencia de enfermedad concomitante significativa no controlada que podría afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, incluida la enfermedad hepática significativa (como cirrosis, trastorno convulsivo mayor no controlado o síndrome de vena cava superior).
5. Pacientes mujeres embarazadas. Todas las pacientes con una prueba de embarazo positiva dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio serán excluidas del estudio.
6. Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (más de Clase II), infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción, arritmias inestables o angina inestable.
7. Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
8. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas previas a la inscripción o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio que no sea para el diagnóstico.
9. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
10. Hipersensibilidad conocida o alergia a los productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino o cualquier componente de la formulación de tislelizumab o APL-1202.
11. Antecedentes de enfermedades autoinmunes que incluyen, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.
12. Antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad, a menos que reciba una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo.
13. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática.
14. Diabetes mellitus tipo 1 no controlada.
15. Hipercalcemia no controlada (> 1,5 mmol/L de calcio ionizado o calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN) o hipercalcemia sintomática que requiera el uso continuado de terapia con bisfosfonatos o denosumab.
16. Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido.
17. Prueba positiva para el VIH.
18. Infección por hepatitis no controlada.
19. Tuberculosis activa.
20. Trastornos del nervio óptico o con antecedentes de trastornos del nervio óptico.
21. Catarata o con antecedentes de catarata.
22. Tratamiento previo con anti-muerte programada-1 (PD-1), o anticuerpo terapéutico anti-PD-L1 o agentes dirigidos a la vía.
23. Pacientes que toman esteroides orales regulares, por encima del límite permitido de 10 mg/día de metilprednisolona/prednisona o análogos, por cualquier motivo. Los pacientes no deben haber tomado esteroides durante las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio.
24. Administración de la vacuna dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o anticipación de que se requerirá dicha vacuna durante el estudio.
25. Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o participación en otro ensayo clínico con intención terapéutica dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
26. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.