Vizsgálat az orális APL-1202 biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére tislelizumabbal kombinálva, összehasonlítva az önmagában alkalmazott tislelizumabbal, mint neoadjuváns kezeléssel izominvazív hólyagrákban szenvedő betegeknél (ANTICIPATE)

Bevételi kritériumok:

1. Hajlandó és képes írásos, tájékozott beleegyezést adni.
2. Életkor ≥ 18 év.
3. Szövettanilag igazolt átmeneti sejtes húgyhólyag karcinóma. A vegyes szövettanú betegeknek dominánsnak kell lenniük (pl. > 50%) átmeneti sejtmintázat.
4. Radikális cystectomiát terveznek (a helyi irányelvek szerint).

5. Olyan betegek, akik elutasítják a neoadjuváns ciszplatin alapú kemoterápiát, vagy akiknél a neoadjuváns ciszplatin alapú terápia ellenjavallt. A ciszplatin ellenjavallatát az alábbi kritériumok legalább egyikének teljesítése határozza meg:

   • Károsodott veseműködés 30-59 ml/perc számított CrCl-vel (Cockcroft-Gault egyenlet alapján).
   • Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményének állapota 2.
   • CTCAE v.5 Grade ≥2 audiometriai halláscsökkenés.
   • A vizsgáló klinikai megítélése szerint a ciszplatin alapú neoadjuváns kemoterápia lehetséges káros hatásai meghaladják annak előnyeit.
6. Klinikai stádiumú T2-T4a N0 M0 betegség CT-vel (vagy MRI-vel) (a randomizálást követő 4 héten belül).
7. Maradék betegség a hólyag transzuretrális reszekciója (TURB) után (műtéti vélemény, cisztoszkópia vagy radiológiai jelenlét).
8. Reprezentatív formalinnal fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tumorminták vagy festetlen tárgylemezek rendelkezésre állása a kapcsolódó patológiai jelentéssel, és a vizsgálatba való felvétel előtt a tumor PD-L1 expressziója szempontjából értékelhető;
9. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-2.

10. Megfelelő hematológiai és végszervi funkciók:

    • hemoglobin > 9,0 g/dl;
    • Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1,5×109 /L;
    • Thrombocytaszám > 100×109 /L;
    • A szérum bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN).
    • Aszpartát aminotranszferáz (AST) / alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5-szerese a normál ULN intézményi felső határának.
    • CrCl (a Cockcroft-Gault egyenlet alapján számítva) ≥ 30 ml/perc (számított CrCl ≥ 50 ml/perc a Ⅰ fázisban: Dózis-emelés).
    • INR < 1,5. Ez csak azokra a betegekre vonatkozik, akik nem kapnak terápiás véralvadásgátló kezelést; a terápiás véralvadásgátló kezelésben részesülő betegeknek stabil adagot kell kapniuk.
11. A női betegeket műtétileg sterilizálni kell, vagy posztmenopauzában kell lenniük, vagy bele kell egyezniük abba, hogy a kezelés alatt hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak. A férfi betegeket sebészileg sterilizálni kell, vagy bele kell egyezniük abba, hogy a kezelés alatt hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak. A betegeknek a vizsgálati terápia befejezése után 3 hónapig folytatniuk kell a fogamzásgátló módszerek alkalmazását.

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi szisztémás terápia a húgyhólyagrákra.
2. Az uroteliális hólyagrákon kívüli rosszindulatú daganatok az 1. ciklus 1. napját megelőző 5 éven belül, kivéve azokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata, és amelyeket várt gyógyító eredménnyel kezeltek (például megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, bazális vagy laphámsejtes bőrrák, vagy gyógyító szándékkal műtétileg kezelt emlő in situ ductalis karcinóma).
3. Mérhető csomóponti vagy metasztatikus betegség bizonyítéka.
4. Szignifikáns, kontrollálatlan kísérő betegség bizonyítéka, amely befolyásolhatja a protokollnak való megfelelést vagy az eredmények értelmezését, beleértve a jelentős májbetegséget (például cirrhosis, kontrollálatlan súlyos görcsrohamok vagy superior vena cava szindróma).
5. Terhes nőbetegek. Minden nőbeteg, akinek a terhességi tesztje a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül pozitív volt, kizárásra kerül a vizsgálatból.
6. Jelentős szív- és érrendszeri betegségek, mint például a New York Heart Association szívbetegsége (több mint II. osztály), szívinfarktus a felvételt megelőző 3 hónapon belül, instabil aritmiák vagy instabil angina.
7. Súlyos fertőzések a vizsgálatba való beiratkozást megelőző 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést.
8. Jelentősebb sebészeti beavatkozás a felvételt megelőző 4 héten belül, vagy annak előrejelzése, hogy a vizsgálat során a diagnózistól eltérő nagy műtéti beavatkozásra lesz szükség.
9. Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben.
10. Ismert túlérzékenység vagy allergia a kínai hörcsög petefészek sejtjeiben termelt biogyógyszerekkel vagy a tislelizumab vagy APL-1202 készítmény bármely összetevőjével szemben.
11. Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain-Barré szindróma, vasculitis multiplex , vagy glomerulonephritis.
12. Autoimmun eredetű pajzsmirigy-alulműködés a kórtörténetben, kivéve, ha stabil dózisú pajzsmirigy-pótló hormont szedtek.
13. Az idiopátiás tüdőfibrózis anamnézisében.
14. Nem kontrollált 1-es típusú diabetes mellitus.
15. Nem kontrollált hiperkalcémia (> 1,5 mmol/l ionizált kalcium vagy kalcium > 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN) vagy tüneti hiperkalcémia, amely biszfoszfonát terápia vagy denosumab folyamatos alkalmazását igényli.
16. Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció.
17. Pozitív HIV-teszt.
18. Kontrollálatlan hepatitis fertőzés.
19. Aktív tuberkulózis.
20. Látóideg-rendellenességek vagy látóideg-rendellenességek anamnézisében.
21. Szürkehályog vagy ha a kórelőzményében szürkehályog szerepel.
22. Előzetes kezelés anti-programozott halál-1 (PD-1), vagy anti-PD-L1 terápiás antitesttel vagy útvonal-célzó szerekkel.
23. Olyan betegek, akik bármilyen okból rendszeresen orális szteroidokat szednek a megengedett 10 mg/nap metilprednizolon/prednizon vagy analógok határértéke felett. A vizsgálatba való belépés előtt 4 hétig a betegek nem kaphatnak szteroidot.
24. A vakcina beadása a felvételt megelőző 4 héten belül, vagy annak előrejelzése, hogy a vizsgálat során ilyen vakcinára lesz szükség.
25. Kezelés bármely más vizsgálati szerrel vagy részvétel egy másik klinikai vizsgálatban terápiás szándékkal a beiratkozást megelőző 4 héten belül.
26. Szisztémás immunstimuláló szerekkel végzett kezelés a felvételt megelőző 4 héten belül.