Um estudo para avaliar a segurança e a eficácia do APL-1202 oral em combinação com o tislelizumabe em comparação com o tislelizumabe isolado como terapia neoadjuvante em pacientes com câncer de bexiga invasivo muscular (ANTICIPATE)

Critério de inclusão:

1. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
2. Idade ≥ 18 anos.
3. Carcinoma de células transicionais de bexiga confirmado histopatologicamente. Pacientes com histologias mistas são obrigados a ter um dominante (ou seja, > 50%) padrão de células transicionais.
4. A cistectomia radical é planejada (de acordo com as diretrizes locais).

5. Pacientes que recusam a quimioterapia neoadjuvante à base de cisplatina ou nos quais a terapia neoadjuvante à base de cisplatina é contraindicada. As contra-indicações à cisplatina são definidas pelo cumprimento de pelo menos um dos seguintes critérios:

   • Função renal prejudicada com CrCl calculado 30 a 59 mL/min (pela equação de Cockcroft-Gault).
   • Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2.
   • Perda auditiva audiométrica CTCAE v.5 Grau ≥2.
   • No julgamento clínico do investigador, os potenciais efeitos adversos da quimioterapia neoadjuvante à base de cisplatina superam seus benefícios.
6. Doença em estágio clínico T2-T4a N0 M0 por TC (ou RM) (dentro de 4 semanas após a randomização).
7. Doença residual após ressecção transuretral da bexiga (RTU) (parecer cirúrgico, cistoscopia ou presença radiológica).
8. Disponibilidade de espécimes tumorais representativos fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) ou lâminas não coradas, com um relatório de patologia associado e determinado como avaliável para expressão de PD-L1 tumoral antes da inscrição no estudo;
9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.

10. Funções hematológicas e de órgãos-alvo adequadas:

    • Hemoglobina > 9,0 g/dL;
    • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) > 1,5×109 /L;
    • Contagem de plaquetas > 100×109 /L;
    • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN).
    • Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x limite superior institucional de LSN normal.
    • CrCl (calculado usando a equação de Cockcroft-Gault) ≥ 30 mL/min (CrCl calculado ≥ 50 mL/min na Fase Ⅰ: Dose-Escalation).
    • RNI < 1,5. Isso se aplica apenas a pacientes que não estão recebendo anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável.
11. Pacientes do sexo feminino devem ser esterilizadas cirurgicamente ou estar na pós-menopausa ou devem concordar em tomar medidas contraceptivas eficazes durante o tratamento. Os pacientes do sexo masculino devem ser esterilizados cirurgicamente ou devem concordar em tomar medidas contraceptivas eficazes durante o tratamento. As pacientes devem continuar a tomar medidas contraceptivas por 3 meses após o término da terapia experimental.

Critério de exclusão:

1. Terapia sistêmica prévia para câncer de bexiga.
2. Malignidades diferentes do câncer de bexiga urotelial dentro de 5 anos antes do ciclo 1, Dia 1, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte e tratados com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, basal ou câncer de pele de células escamosas ou carcinoma ductal in situ de mama tratado cirurgicamente com intenção curativa).
3. Evidência de doença mensurável nodal ou metastática.
4. Evidência de doença concomitante não controlada significativa que pode afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados, incluindo doença hepática significativa (como cirrose, distúrbio convulsivo maior não controlado ou síndrome da veia cava superior).
5. Pacientes do sexo feminino grávidas. Todas as pacientes do sexo feminino com teste de gravidez positivo dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo serão excluídas do estudo.
6. Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca da New York Heart Association (mais do que Classe II), infarto do miocárdio nos 3 meses anteriores à inscrição, arritmias instáveis ​​ou angina instável.
7. Infecções graves dentro de 4 semanas antes da inclusão no estudo, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.
8. Grande procedimento cirúrgico dentro de 4 semanas antes da inscrição ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o estudo, exceto para diagnóstico.
9. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
10. Hipersensibilidade ou alergia conhecida a biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês ou qualquer componente da formulação de tislelizumabe ou APL-1202.
11. História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite , ou glomerulonefrite.
12. História de hipotireoidismo autoimune, a menos que em dose estável de hormônio de reposição da tireoide.
13. História de fibrose pulmonar idiopática.
14. Diabetes melito tipo 1 não controlado.
15. Hipercalcemia não controlada (> 1,5 mmol/L de cálcio ionizado ou cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN) ou hipercalcemia sintomática requerendo uso contínuo de terapia com bisfosfonatos ou denosumabe.
16. Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou de órgãos sólidos.
17. Teste positivo para HIV.
18. Infecção por hepatite descontrolada.
19. Tuberculose ativa.
20. Distúrbios do nervo óptico ou com histórico de distúrbios do nervo óptico.
21. Catarata ou com histórico de catarata.
22. Tratamento prévio com anti-morte programada-1 (PD-1), ou anticorpo terapêutico anti-PD-L1 ou agentes de direcionamento de vias.
23. Pacientes em uso regular de esteróides orais, acima do limite permitido de 10 mg/dia de metilprednisolona/prednisona ou análogos, por qualquer motivo. Os pacientes não devem ter tomado esteróides por 4 semanas antes da entrada no estudo.
24. Administração da vacina dentro de 4 semanas antes da inscrição ou antecipação de que tal vacina será necessária durante o estudo.
25. Tratamento com qualquer outro agente experimental ou participação em outro ensaio clínico com intenção terapêutica dentro de 4 semanas antes da inscrição.
26. Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos dentro de 4 semanas antes da inscrição.