Studie k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti perorálního APL-1202 v kombinaci s tislelizumabem ve srovnání se samotným tislelizumabem jako neoadjuvantní terapie u pacientů se svalově invazivní rakovinou močového měchýře (ANTICIPATE)

Kritéria pro zařazení:

1. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
2. Věk ≥ 18 let.
3. Histopatologicky potvrzený přechodný buněčný karcinom močového měchýře. U pacientů se smíšenou histologií se vyžaduje, aby měli dominantní (tj. > 50 %) vzor přechodných buněk.
4. Plánuje se radikální cystektomie (podle místních doporučení).

5. Pacienti, kteří odmítají neoadjuvantní chemoterapii založenou na cisplatině nebo u kterých je neoadjuvantní léčba na bázi cisplatiny kontraindikována. Kontraindikace cisplatiny jsou definovány splněním alespoň jednoho z následujících kritérií:

   • Porucha funkce ledvin s vypočteným CrCl 30 až 59 ml/min (podle Cockcroft-Gaultovy rovnice).
   • Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2.
   • CTCAE v.5 stupeň ≥2 audiometrická ztráta sluchu.
   • Podle klinického úsudku zkoušejícího potenciální nežádoucí účinky neoadjuvantní chemoterapie na bázi cisplatiny převažují nad jejími přínosy.
6. Klinické stadium onemocnění T2-T4a N0 M0 pomocí CT (nebo MRI) (do 4 týdnů od randomizace).
7. Reziduální onemocnění po transuretrální resekci močového měchýře (TURB) (chirurgický posudek, cystoskopie nebo radiologická přítomnost).
8. Dostupnost reprezentativních vzorků tumoru zalitých ve formalínu fixovaného v parafínu (FFPE) nebo nebarvených sklíček s přidruženou patologickou zprávou, u kterých bylo před zařazením do studie stanoveno, že je lze hodnotit na expresi PD-L1 v nádoru;
9. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

10. Přiměřené hematologické funkce a funkce koncových orgánů:

    • Hemoglobin > 9,0 g/dl;
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,5x109/l;
    • počet krevních destiček > 100 × 109 /l;
    • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN).
    • Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normální ULN.
    • CrCl (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice) ≥ 30 ml/min (vypočteno CrCl ≥ 50 ml/min ve fázi Ⅰ: eskalace dávky).
    • INR < 1,5. To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci by měli mít stabilní dávku.
11. Pacientky by měly být chirurgicky sterilizovány nebo po menopauze nebo musí souhlasit s použitím účinných antikoncepčních opatření během léčby. Mužští pacienti musí být chirurgicky sterilizováni nebo musí během léčby souhlasit s použitím účinných antikoncepčních opatření. Pacientky musí pokračovat v užívání antikoncepčních opatření po dobu 3 měsíců po ukončení hodnocené terapie.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí systémová léčba rakoviny močového měchýře.
2. Malignity jiné než uroteliální karcinom močového měchýře během 5 let před cyklem 1, den 1, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a léčených s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazální nebo spinocelulární karcinom kůže nebo duktální karcinom in situ prsu léčený chirurgicky s léčebným záměrem).
3. Důkazy měřitelného uzlinového nebo metastatického onemocnění.
4. Důkazy o významném nekontrolovaném souběžném onemocnění, které by mohlo ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků, včetně významného onemocnění jater (jako je cirhóza, nekontrolované velké záchvatové onemocnění nebo syndrom horní duté žíly).
5. Těhotné pacientky. Všechny pacientky s pozitivním těhotenským testem během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby budou ze studie vyloučeny.
6. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční choroba New York Heart Association (více než třída II), infarkt myokardu během 3 měsíců před zařazením do studie, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris.
7. Závažné infekce během 4 týdnů před zařazením do studie včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie.
8. Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zařazením nebo předpokládaná potřeba velkého chirurgického zákroku v průběhu studie s výjimkou diagnózy.
9. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze.
10. Známá přecitlivělost nebo alergie na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku tislelizumab nebo APL-1202.
11. Autoimunitní onemocnění v anamnéze včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, vaskulitida, roztroušená skleróza nebo glomerulonefritida.
12. Hypotyreóza související s autoimunitou v anamnéze, pokud nedostává stabilní dávku hormonu nahrazujícího štítnou žlázu.
13. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy.
14. Nekontrolovaný diabetes mellitus 1. typu.
15. Nekontrolovaná hyperkalcémie (> 1,5 mmol/l ionizovaného vápníku nebo vápníku > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN) nebo symptomatická hyperkalcémie vyžadující pokračování v léčbě bisfosfonáty nebo denosumabem.
16. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů.
17. Pozitivní test na HIV.
18. Nekontrolovaná infekce hepatitidy.
19. Aktivní tuberkulóza.
20. Poruchy zrakového nervu nebo s poruchami zrakového nervu v anamnéze.
21. Katarakta nebo s anamnézou katarakty.
22. Předchozí léčba anti-programovanou smrtí-1 (PD-1), nebo anti-PD-L1 terapeutická protilátka nebo činidla zaměřující se na dráhu.
23. Pacienti užívající z jakéhokoli důvodu běžné perorální steroidy nad povolený limit 10 mg/den methylprednisolonu/prednisonu nebo analogů. Pacienti nesměli užívat steroidy po dobu 4 týdnů před vstupem do studie.
24. Podávání vakcíny během 4 týdnů před zařazením nebo předpokládané, že taková vakcína bude během studie vyžadována.
25. Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným činidlem nebo účast v jiné klinické studii s terapeutickým záměrem během 4 týdnů před zařazením.
26. Léčba systémovými imunostimulačními látkami během 4 týdnů před zařazením do studie.