Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von oralem APL-1202 in Kombination mit Tislelizumab im Vergleich zu Tislelizumab allein als neoadjuvante Therapie bei Patienten mit muskelinvasivem Blasenkrebs (ANTICIPATE)

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Histopathologisch bestätigtes Übergangszellkarzinom der Blase. Patienten mit gemischten Histologien müssen eine dominante (d. h. > 50 %) Übergangszellmuster.
4. Eine radikale Zystektomie ist geplant (gemäß lokaler Richtlinien).

5. Patienten, die eine neoadjuvante Cisplatin-basierte Chemotherapie ablehnen oder bei denen eine neoadjuvante Cisplatin-basierte Therapie kontraindiziert ist. Kontraindikationen für Cisplatin werden definiert, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

   • Eingeschränkte Nierenfunktion mit berechneter CrCl von 30 bis 59 ml/min (nach Cockcroft-Gault-Gleichung).
   • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2.
   • CTCAE v.5 Grad ≥2 audiometrischer Hörverlust.
   • Nach klinischer Einschätzung des Prüfarztes überwiegen mögliche Nebenwirkungen einer Cisplatin-basierten neoadjuvanten Chemotherapie deren Nutzen.
6. Klinisches Stadium T2-T4a N0 M0-Krankheit durch CT (oder MRT) (innerhalb von 4 Wochen nach Randomisierung).
7. Resterkrankung nach transurethraler Blasenresektion (TURB) (chirurgisches Gutachten, Zystoskopie oder radiologische Präsenz).
8. Verfügbarkeit von repräsentativen Formalin-fixierten Paraffin-eingebetteten (FFPE) Tumorproben oder ungefärbten Objektträgern mit einem dazugehörigen Pathologiebericht, die vor der Aufnahme in die Studie als auswertbar für die Tumor-PD-L1-Expression bestimmt wurden;
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2.

10. Angemessene hämatologische und Endorganfunktionen:

    • Hämoglobin > 9,0 g/dl;
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,5 × 109 /L;
    • Thrombozytenzahl > 100×109 /L;
    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN).
    • Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des normalen ULN.
    • CrCl (berechnet unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung) ≥ 30 ml/min (berechnete CrCl ≥ 50 ml/min in Phase Ⅰ: Dosis-Eskalation).
    • INR < 1,5. Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.
11. Patientinnen sollten chirurgisch sterilisiert oder postmenopausal sein oder sich bereit erklären, während der Behandlung wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen. Männliche Patienten müssen chirurgisch sterilisiert werden oder sich bereit erklären, während der Behandlung wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen. Die Patientinnen müssen nach Abschluss der Prüftherapie 3 Monate lang weiterhin Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

Ausschlusskriterien:

1. Frühere systemische Therapie bei Blasenkrebs.
2. Andere Malignome als Urothelblasenkrebs innerhalb von 5 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme derjenigen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko, die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt werden (z Plattenepithelkarzinom oder duktales Carcinoma in situ einer mit kurativer Absicht chirurgisch behandelten Brust).
3. Nachweis einer messbaren Lymphknoten- oder Metastasenerkrankung.
4. Hinweise auf eine signifikante unkontrollierte Begleiterkrankung, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte, einschließlich einer signifikanten Lebererkrankung (z. B. Zirrhose, unkontrollierte schwere Anfälle oder Vena-cava-superior-Syndrom).
5. Schwangere Patientinnen. Alle Patientinnen mit einem positiven Schwangerschaftstest innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments werden von der Studie ausgeschlossen.
6. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association (mehr als Klasse II), Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris.
7. Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalte wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
8. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie, außer zur Diagnose.
9. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
10. Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Tislelizumab- oder APL-1202-Formulierung.
11. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis , oder Glomerulonephritis.
12. Vorgeschichte einer autoimmunbedingten Hypothyreose, es sei denn, es wird eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons verabreicht.
13. Geschichte der idiopathischen Lungenfibrose.
14. Unkontrollierter Diabetes mellitus Typ 1.
15. Unkontrollierte Hyperkalzämie (> 1,5 mmol/l ionisiertes Kalzium oder Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN) oder symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Anwendung einer Bisphosphonattherapie oder Denosumab erfordert.
16. Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation.
17. Positiver HIV-Test.
18. Unkontrollierte Hepatitis-Infektion.
19. Aktive Tuberkulose.
20. Erkrankungen des Sehnervs oder mit einer Vorgeschichte von Erkrankungen des Sehnervs.
21. Katarakt oder mit einer Vorgeschichte von Katarakt.
22. Vorherige Behandlung mit Anti-Programmed Death-1 (PD-1) oder therapeutischen Anti-PD-L1-Antikörpern oder Pathway-Targeting-Mitteln.
23. Patienten, die aus irgendeinem Grund regelmäßig orale Steroide über dem zulässigen Grenzwert von 10 mg/Tag Methylprednisolon/Prednison oder Analoga einnehmen. Die Patienten dürfen 4 Wochen vor Studienbeginn keine Steroide erhalten haben.
24. Verabreichung des Impfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme oder Erwartung, dass ein solcher Impfstoff während der Studie erforderlich sein wird.
25. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit therapeutischer Absicht innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme.
26. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.