Uno studio per valutare la sicurezza e l'efficacia dell'APL-1202 orale in combinazione con tislelizumab rispetto al solo tislelizumab come terapia neoadiuvante in pazienti con carcinoma della vescica muscolo-invasivo (ANTICIPATE)

Criterio di inclusione:

1. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto.
2. Età ≥ 18 anni.
3. Carcinoma a cellule transizionali confermato istopatologicamente della vescica. I pazienti con istologie miste devono avere una dominante (es. > 50%) schema cellulare di transizione.
4. È prevista la cistectomia radicale (secondo le linee guida locali).

5. Pazienti che rifiutano la chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino o nei quali la terapia neoadiuvante a base di cisplatino è controindicata. Le controindicazioni al cisplatino sono definite dal rispetto di almeno uno dei seguenti criteri:

   • Funzionalità renale compromessa con CrCl calcolata da 30 a 59 mL/min (mediante l'equazione di Cockcroft-Gault).
   • Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2.
   • CTCAE v.5 Ipoacusia audiometrica di grado ≥2.
   • Nel giudizio clinico dello sperimentatore, i potenziali effetti avversi della chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino superano i suoi benefici.
6. Malattia in stadio clinico T2-T4a N0 M0 mediante TC (o RM) (entro 4 settimane dalla randomizzazione).
7. Malattia residua dopo resezione transuretrale della vescica (TURB) (parere chirurgico, cistoscopia o presenza radiologica).
8. Disponibilità di campioni tumorali rappresentativi fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) o vetrini non colorati, con un rapporto patologico associato e determinati per essere valutabili per l'espressione del PD-L1 tumorale prima dell'arruolamento nello studio;
9. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.

10. Adeguate funzioni ematologiche e degli organi terminali:

    • Emoglobina > 9,0 g/dL;
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,5×109 /L;
    • Conta piastrinica > 100×109 /L;
    • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN).
    • Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale del normale ULN.
    • CrCl (calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault) ≥ 30 mL/min (CrCl calcolata ≥ 50 mL/min nella Fase 1: Dose-Escalation).
    • EUR < 1,5. Questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono assumere una dose stabile.
11. Le pazienti di sesso femminile devono essere sterilizzate chirurgicamente o in post-menopausa o devono accettare di adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento. I pazienti di sesso maschile devono essere sterilizzati chirurgicamente o devono accettare di adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento. I pazienti devono continuare ad assumere misure contraccettive per 3 mesi dopo il completamento della terapia sperimentale.

Criteri di esclusione:

1. Precedente terapia sistemica per il cancro della vescica.
2. Tumori maligni diversi dal carcinoma della vescica uroteliale entro 5 anni prima del ciclo 1, giorno 1, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e trattati con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice, basale o carcinoma cutaneo a cellule squamose o carcinoma duttale in situ della mammella trattata chirurgicamente con intento curativo).
3. Evidenza di malattia nodale o metastatica misurabile.
4. Evidenza di una significativa malattia concomitante non controllata che potrebbe influire sulla conformità al protocollo o all'interpretazione dei risultati, inclusa una significativa malattia del fegato (come cirrosi, disturbo convulsivo maggiore non controllato o sindrome della vena cava superiore).
5. Pazienti donne in gravidanza. Tutte le pazienti di sesso femminile con un test di gravidanza positivo entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio saranno escluse dallo studio.
6. Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (più di Classe II), infarto del miocardio entro 3 mesi prima dell'arruolamento, aritmie instabili o angina instabile.
7. Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento nello studio incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave.
8. Procedura chirurgica maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio diverso dalla diagnosi.
9. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione.
10. Ipersensibilità o allergia nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di tislelizumab o APL-1202.
11. Storia di malattia autoimmune inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite , o glomerulonefrite.
12. Storia di ipotiroidismo autoimmune, a meno che non si assumano una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide.
13. Storia di fibrosi polmonare idiopatica.
14. Diabete mellito di tipo 1 non controllato.
15. Ipercalcemia incontrollata (> 1,5 mmol/L di calcio ionizzato o calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN) o ipercalcemia sintomatica che richiede l'uso continuato della terapia con bisfosfonati o denosumab.
16. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
17. Test positivo per l'HIV.
18. Infezione da epatite incontrollata.
19. Tubercolosi attiva.
20. Disturbi del nervo ottico o con una storia di disturbi del nervo ottico.
21. Cataratta o con una storia di cataratta.
22. Trattamento precedente con anticorpi terapeutici anti-morte programmata-1 (PD-1) o anti-PD-L1 o agenti mirati al percorso.
23. Pazienti che assumono regolarmente steroidi per via orale, oltre il limite consentito di 10 mg/die di metilprednisolone/prednisone o analoghi, per qualsiasi motivo. I pazienti non devono aver assunto steroidi per 4 settimane prima dell'ingresso nello studio.
24. Somministrazione del vaccino entro 4 settimane prima dell'arruolamento o previsione che tale vaccino sarà richiesto durante lo studio.
25. Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale o partecipazione a un altro studio clinico con intento terapeutico entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
26. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici entro 4 settimane prima dell'arruolamento.