En undersøgelse til evaluering af sikkerheden og effektiviteten af ​​oral APL-1202 i kombination med Tislelizumab sammenlignet med Tislelizumab alene som neoadjuverende terapi hos patienter med muskelinvasiv blærekræft (ANTICIPATE)

Inklusionskriterier:

1. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Histopatologisk bekræftet overgangscellecarcinom i blæren. Patienter med blandede histologier skal have en dominant (dvs. > 50 %) overgangscellemønster.
4. Radikal cystektomi er planlagt (i henhold til lokale retningslinjer).

5. Patienter, der nægter neoadjuverende cisplatinbaseret kemoterapi, eller hos hvem neoadjuverende cisplatinbaseret behandling er kontraindiceret. Kontraindikationer til cisplatin er defineret ved at opfylde mindst et af følgende kriterier:

   • Nedsat nyrefunktion med beregnet CrCl 30 til 59 ml/min (ved Cockcroft-Gault-ligning).
   • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 2.
   • CTCAE v.5 Grad ≥2 audiometrisk høretab.
   • Efter investigators kliniske vurdering opvejer potentielle bivirkninger fra cisplatin-baseret neoadjuverende kemoterapi fordelene.
6. Klinisk fase T2-T4a N0 M0 sygdom ved CT (eller MR) (inden for 4 uger efter randomisering).
7. Restsygdom efter transurethral resektion af blære (TURB) (kirurgisk udtalelse, cystoskopi eller radiologisk tilstedeværelse).
8. Tilgængelighed af repræsentative formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) tumorprøver eller ufarvede objektglas, med en tilhørende patologirapport, og bestemt til at være evaluerbar for tumor PD-L1-ekspression før undersøgelsesindskrivning;
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status på 0-2.

10. Tilstrækkelige hæmatologiske og endeorgans funktioner:

    • Hæmoglobin > 9,0 g/dL;
    • Absolut neutrofiltal (ANC) > 1,5×109 /L;
    • Blodpladetal > 100×109/L;
    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN).
    • Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x institutionel øvre grænse for normal ULN.
    • CrCl (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligning) ≥ 30 mL/min (beregnet CrCl ≥ 50 mL/min. i fase Ⅰ: Dosis-eskalering).
    • INR < 1,5. Dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis.
11. Kvindelige patienter bør steriliseres kirurgisk eller postmenopausale eller skal acceptere at tage effektive præventionsforanstaltninger under behandlingen. Mandlige patienter skal steriliseres kirurgisk eller skal acceptere at tage effektive præventionsforanstaltninger under behandlingen. Patienter skal fortsætte med at tage præventionsforanstaltninger i 3 måneder efter, at forsøgsbehandlingen er afsluttet.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere systemisk terapi for blærekræft.
2. Andre maligniteter end urothelial blærekræft inden for 5 år før cyklus 1, dag 1, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død og behandlet med forventet helbredende resultat (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller planocellulær hudkræft eller duktalt karcinom in situ af bryst behandlet kirurgisk med helbredende hensigt).
3. Bevis for målbar nodal eller metastatisk sygdom.
4. Bevis på signifikant ukontrolleret samtidig sygdom, der kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater, herunder signifikant leversygdom (såsom skrumpelever, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse eller superior vena cava syndrom).
5. Gravide kvindelige patienter. Alle kvindelige patienter med en positiv graviditetstest inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen vil blive udelukket fra undersøgelsen.
6. Betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom New York Heart Association hjertesygdom (mere end klasse II), myokardieinfarkt inden for 3 måneder før indskrivning, ustabile arytmier eller ustabil angina.
7. Alvorlige infektioner inden for 4 uger før optagelse i undersøgelsen, herunder, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse.
8. Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før tilmelding eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen, bortset fra diagnose.
9. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
10. Kendt overfølsomhed eller allergi over for biofarmaceutiske midler produceret i kinesisk hamster-ovarieceller eller enhver komponent i tislelizumab- eller APL-1202-formuleringen.
11. Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, gulerréitis syndrom, multikulær syndrom, gulerreitis, eller glomerulonefritis.
12. Anamnese med autoimmun-relateret hypothyroidisme, medmindre på en stabil dosis af thyreoidea-erstatningshormon.
13. Anamnese med idiopatisk lungefibrose.
14. Ukontrolleret type 1 diabetes mellitus.
15. Ukontrolleret hypercalcæmi (> 1,5 mmol/L ioniseret calcium eller calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN) eller symptomatisk hypercalcæmi, der kræver fortsat brug af bisphosphonatbehandling eller denosumab.
16. Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer.
17. Positiv test for HIV.
18. Ukontrolleret hepatitisinfektion.
19. Aktiv tuberkulose.
20. Synsnervelidelser eller med en historie med synsnervelidelser.
21. Katarakt eller med en historie med grå stær.
22. Forudgående behandling med anti-programmeret død-1 (PD-1), eller anti-PD-L1 terapeutisk antistof eller pathway-targeting-midler.
23. Patienter, der tager regelmæssige orale steroider, over den tilladte grænse på 10 mg/dag methylprednisolon/prednison eller analoger, uanset årsag. Patienter må ikke have haft steroider i 4 uger før studiestart.
24. Administration af vaccine inden for 4 uger før tilmelding eller forventning om, at en sådan vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen.
25. Behandling med ethvert andet forsøgsmiddel eller deltagelse i et andet klinisk forsøg med terapeutisk hensigt inden for 4 uger før tilmelding.
26. Behandling med systemiske immunstimulerende midler inden for 4 uger før indskrivning.