En studie for å evaluere sikkerheten og effekten av oral APL-1202 i kombinasjon med Tislelizumab sammenlignet med Tislelizumab alene som neoadjuvant terapi hos pasienter med muskelinvasiv blærekreft (ANTICIPATE)

Inklusjonskriterier:

1. Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Histopatologisk bekreftet overgangscellekarsinom i blæren. Pasienter med blandede histologier må ha en dominant (dvs. > 50 %) overgangscellemønster.
4. Radikal cystektomi er planlagt (i henhold til lokale retningslinjer).

5. Pasienter som nekter neoadjuvant cisplatinbasert kjemoterapi eller hos hvem neoadjuvant cisplatinbasert terapi er kontraindisert. Kontraindikasjoner for cisplatin er definert ved å oppfylle minst ett av følgende kriterier:

   • Nedsatt nyrefunksjon med beregnet CrCl 30 til 59 mL/min (ved Cockcroft-Gault-ligning).
   • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 2.
   • CTCAE v.5 Grad ≥2 audiometrisk hørselstap.
   • Etter etterforskerens kliniske vurdering oppveier potensielle bivirkninger fra cisplatinbasert neoadjuvant kjemoterapi fordelene.
6. Klinisk stadium T2-T4a N0 M0 sykdom ved CT (eller MR) (innen 4 uker etter randomisering).
7. Restsykdom etter transuretral reseksjon av blæren (TURB) (kirurgisk vurdering, cystoskopi eller radiologisk tilstedeværelse).
8. Tilgjengelighet av representative formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) tumorprøver eller ufargede objektglass, med en tilhørende patologirapport, og fastslått å være evaluerbar for tumor PD-L1-ekspresjon før studieregistrering;
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2.

10. Tilstrekkelige hematologiske og endeorganfunksjoner:

    • Hemoglobin > 9,0 g/dL;
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1,5×109 /L;
    • Blodplateantall > 100×109 /L;
    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN).
    • Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x institusjonell øvre grense for normal ULN.
    • CrCl (beregnet ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen) ≥ 30 mL/min (beregnet CrCl ≥ 50 mL/min i Fase Ⅰ: Dose-eskalering).
    • INR < 1,5. Dette gjelder kun pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon bør ha en stabil dose.
11. Kvinnelige pasienter bør steriliseres kirurgisk eller postmenopausale eller må godta å ta effektive prevensjonstiltak under behandlingen. Mannlige pasienter må steriliseres kirurgisk eller må gå med på å ta effektive prevensjonstiltak under behandlingen. Pasienter må fortsette å ta prevensjon i 3 måneder etter at forsøksbehandlingen ble fullført.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere systemisk terapi for blærekreft.
2. Andre maligniteter enn kreft i urothelial blære innen 5 år før syklus 1, dag 1, med unntak av de med en ubetydelig risiko for metastasering eller død og behandlet med forventet kurativt resultat (som adekvat behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, basal eller plateepitelhudkreft, eller duktalt karsinom in situ av bryst behandlet kirurgisk med kurativ hensikt).
3. Bevis på målbar nodal eller metastatisk sykdom.
4. Bevis på betydelig ukontrollert samtidig sykdom som kan påvirke overholdelse av protokollen eller tolkning av resultater, inkludert betydelig leversykdom (som skrumplever, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse eller superior vena cava syndrom).
5. Gravide kvinnelige pasienter. Alle kvinnelige pasienter med en positiv graviditetstest innen 2 uker før den første dosen av studiebehandlingen vil bli ekskludert fra studien.
6. Betydelig kardiovaskulær sykdom, som New York Heart Association hjertesykdom (mer enn klasse II), hjerteinfarkt innen 3 måneder før innmelding, ustabile arytmier eller ustabil angina.
7. Alvorlige infeksjoner innen 4 uker før registrering i studien inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse.
8. Større kirurgisk inngrep innen 4 uker før påmelding eller forventning om behov for et større kirurgisk inngrep i løpet av studien annet enn for diagnose.
9. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
10. Kjent overfølsomhet eller allergi mot biofarmasøytiske midler produsert i eggstokkceller fra kinesisk hamster eller en hvilken som helst komponent i tislelizumab- eller APL-1202-formuleringen.
11. Anamnese med autoimmun sykdom inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Gulerréin syndrom, multikulær scrollinsyndrom, eller glomerulonefritt.
12. Anamnese med autoimmunrelatert hypotyreose, med mindre på en stabil dose av skjoldbrusk-erstatningshormon.
13. Historie med idiopatisk lungefibrose.
14. Ukontrollert type 1 diabetes mellitus.
15. Ukontrollert hyperkalsemi (> 1,5 mmol/L ionisert kalsium eller kalsium > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN) eller symptomatisk hyperkalsemi som krever fortsatt bruk av bisfosfonatbehandling eller denosumab.
16. Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon.
17. Positiv test for HIV.
18. Ukontrollert hepatittinfeksjon.
19. Aktiv tuberkulose.
20. Synsnervelidelser eller med en historie med synsnervelidelser.
21. Katarakt eller med en historie med grå stær.
22. Tidligere behandling med anti-programmert død-1 (PD-1), eller anti-PD-L1 terapeutisk antistoff eller pathway-targeting agenter.
23. Pasienter som tar vanlige orale steroider, over den tillatte grensen på 10 mg/dag metylprednisolon/prednison eller analoger, uansett årsak. Pasienter skal ikke ha hatt steroider i 4 uker før studiestart.
24. Administrering av vaksine innen 4 uker før påmelding eller forventning om at en slik vaksine vil være nødvendig under studien.
25. Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelsesmiddel eller deltakelse i en annen klinisk studie med terapeutisk hensikt innen 4 uker før registrering.
26. Behandling med systemiske immunstimulerende midler innen 4 uker før påmelding.