Badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność doustnego APL-1202 w skojarzeniu z tislelizumabem w porównaniu z samym tislelizumabem w terapii neoadjuwantowej u pacjentów z inwazyjnym rakiem pęcherza moczowego (ANTICIPATE)

Kryteria przyjęcia:

1. Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
2. Wiek ≥ 18 lat.
3. Histopatologicznie potwierdzony rak przejściowokomórkowy pęcherza moczowego. Pacjenci z mieszaną histologią muszą mieć dominującą (tj. > 50%) przejściowy wzór komórek.
4. Planowana jest radykalna cystektomia (zgodnie z lokalnymi wytycznymi).

5. Pacjenci, którzy odmówili chemioterapii neoadiuwantowej opartej na cisplatynie lub u których terapia neoadjuwantowa oparta na cisplatynie jest przeciwwskazana. Przeciwwskazania do stosowania cisplatyny określa się poprzez spełnienie co najmniej jednego z poniższych kryteriów:

   • Zaburzenia czynności nerek z obliczonym klirensem kreatyniny od 30 do 59 ml/min (za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta).
   • Status działania Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2.
   • Audiometryczny ubytek słuchu CTCAE v.5 stopnia ≥2.
   • W ocenie klinicznej badacza potencjalne działania niepożądane chemioterapii neoadjuwantowej opartej na cisplatynie przewyższają korzyści.
6. Stopień zaawansowania klinicznego choroby T2-T4a N0 M0 w badaniu CT (lub MRI) (w ciągu 4 tygodni od randomizacji).
7. Choroba resztkowa po przezcewkowej resekcji pęcherza moczowego (TURB) (opinia chirurgiczna, cystoskopia lub badanie radiologiczne).
8. Dostępność reprezentatywnych próbek guza utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE) lub niebarwionych szkiełek wraz z powiązanym raportem histopatologicznym, co do których ustalono, że można je ocenić pod kątem ekspresji PD-L1 w guzie przed włączeniem do badania;
9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

10. Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych:

    • Hemoglobina > 9,0 g/dl;
    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1,5 x 109 /l;
    • liczba płytek krwi > 100×109/l;
    • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN).
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x górna granica normy GGN w danej placówce.
    • CrCl (obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta) ≥ 30 ml/min (CrCl obliczony ≥ 50 ml/min w fazie Ⅰ: zwiększanie dawki).
    • INR < 1,5. Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinni przyjmować stabilną dawkę.
11. Pacjentki powinny być sterylizowane chirurgicznie lub po menopauzie lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia. Pacjenci płci męskiej muszą zostać poddani sterylizacji chirurgicznej lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia. Pacjentki muszą nadal stosować środki antykoncepcyjne przez 3 miesiące po zakończeniu terapii eksperymentalnej.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza systemowa terapia raka pęcherza moczowego.
2. Nowotwory złośliwe inne niż rak urotelialny pęcherza moczowego w ciągu 5 lat przed cyklem 1, dzień 1, z wyjątkiem tych z nieistotnym ryzykiem przerzutów lub zgonu i leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, podstawnej lub rak płaskonabłonkowy skóry lub rak przewodowy piersi in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia).
3. Dowody na mierzalną chorobę węzłów chłonnych lub przerzutów.
4. Dowody na istotną niekontrolowaną współistniejącą chorobę, która może mieć wpływ na zgodność z protokołem lub interpretację wyników, w tym istotną chorobę wątroby (taką jak marskość wątroby, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe lub zespół żyły głównej górnej).
5. Pacjentki w ciąży. Wszystkie pacjentki z dodatnim wynikiem testu ciążowego w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku zostaną wykluczone z badania.
6. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca według New York Heart Association (więcej niż klasa II), zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dławica piersiowa.
7. Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
8. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed włączeniem lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania innego niż w celu postawienia diagnozy.
9. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
10. Znana nadwrażliwość lub alergia na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu tislelizumab lub APL-1202.
11. Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek.
12. Historia niedoczynności tarczycy o podłożu autoimmunologicznym, chyba że pacjent przyjmuje stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy.
13. Historia idiopatycznego włóknienia płuc.
14. Niekontrolowana cukrzyca typu 1.
15. Niekontrolowana hiperkalcemia (> 1,5 mmol/l wapnia zjonizowanego lub wapń > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN) lub hiperkalcemia objawowa wymagająca dalszego leczenia bisfosfonianami lub denosumabem.
16. Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego.
17. Pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV.
18. Niekontrolowane zakażenie wirusem zapalenia wątroby.
19. Aktywna gruźlica.
20. Zaburzenia nerwu wzrokowego lub z zaburzeniami nerwu wzrokowego w wywiadzie.
21. Zaćma lub z historią zaćmy.
22. Wcześniejsze leczenie przeciwciałem terapeutycznym skierowanym przeciwko zaprogramowanej śmierci 1 (PD-1) lub anty-PD-L1 lub środkami ukierunkowanymi na szlak.
23. Pacjenci przyjmujący regularnie doustne sterydy, powyżej dozwolonej dawki 10 mg/dobę metyloprednizolonu/prednizonu lub analogów, z jakiegokolwiek powodu. Pacjenci nie mogli przyjmować sterydów przez 4 tygodnie przed włączeniem do badania.
24. Podanie szczepionki w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub przewidywanie, że taka szczepionka będzie wymagana podczas badania.
25. Leczenie jakimkolwiek innym badanym środkiem lub udział w innym badaniu klinicznym o intencji terapeutycznej w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
26. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.