肺結核の免疫反応、疾患の重症度、および治療結果に対するSARS-CoV-2疾患の影響 (COVID-19-TB)

コロナウイルス病 (COVID-19) は、コロナウイルス科に属する重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) によって引き起こされる新しい呼吸器感染症で、人や動物に広く感染しています。 このウイルスはエンベロープに包まれており、ゲノム サイズが約 31 kb のプラスセンスの一本鎖 RNA を含んでおり、これまでのところ最大の既知の RNA ウイルスと考えられています。 COVID-19 に感染した個人は、軽度から中等度の症状 (咳、発熱、呼吸困難) を示し、主に呼吸飛沫によって感染します。 しかし、感染者の約 15% が重度の肺炎に進行し、そのうちの約 5% が急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)、敗血症性ショック、および/または多臓器不全に進行します。 SARS-CoV-2 の伝染は、咳やくしゃみ、口、鼻、目に触れること、密接な個人的接触、およびウイルスに汚染された物体に触れることによって発生します。 SARS-CoV-2 疾患は、自然免疫と適応免疫の両方の腕を誘発する可能性がありますが、制御されていない炎症性自然免疫と弱体化した適応免疫応答は、局所的および全身的な破壊的な組織損傷に関連している可能性があります。 重度の COVID-19 患者は、リンパ球の減少、IL-6、IL-10、および C 反応性タンパク質の上昇を示しました。 SARS-CoV-2 は世界的なパンデミックの脅威です。 現在、8 月 5 日の時点で、COVID-19 の症例総数は約 18,354,342 人で、世界中で 696,147 人の死亡が報告され、216 か国が影響を受けています。 インドでは、COVID-19 により約 1,908,254 人が感染し、39,795 人が死亡しました。 SARS-CoV-2 疾患は、多くの場合、単球、マクロファージ、および好中球の上昇によって引き起こされる無制限の免疫応答と関連しています。 COVID-19 に対する防御には、体液性免疫 (IgG、IgM、中和抗体および記憶 B 細胞の産生) と細胞性免疫 (CD4+、CD8+ および細胞傷害性マーカー) の両方が必要です。 さらに、Th1 / Th17 細胞の活性化は、炎症反応の悪化を誘発する可能性があります。

結核 (TB) は、世界中で最も重要な感染症の 1 つです。 結核 (TB) は、大部分は治癒可能な病気ですが、依然として世界中で罹患率と死亡率の主要な原因となっています。 Global Tuberculosis Report 2019 によると、2018 年には世界で 1,000 万件の結核が発生し、120 万人が死亡したと推定されています。 インドは、世界中で推定されるすべてのインシデントの 27% を占めています。 結核菌 (M.tb) 感染は、保護に必要な自然免疫 (単球、マクロファージ、樹状細胞、好中球、マスト細胞) および適応 (CD4+ および CD8+ T 細胞、細胞傷害マーカー) 免疫応答の活性化をもたらす可能性があります。 結核菌に対する防御免疫は完全には理解されていませんが、広範囲の自然免疫および適応免疫メカニズムに依存しています。 T 細胞を介した免疫応答は、結核菌感染の宿主制御において重要です。 食細胞を活性化して細胞内病原体を封じ込めるガンマインターフェロンを産生する CD4+ T 細胞の能力は、保護の中心です。 実際、T ヘルパー 1 (Th1) 細胞とそれらが産生するガンマ IFN は、疾患に対する保護に不可欠です。 これは、IFNγ およびインターロイキン 12 (IL 12; Th1 細胞の分化を促進する) シグナル伝達経路が欠損している個人の結核のリスクが高いことから明らかです。 ガンマ IFN 産生 Th1 細胞に加えて、他の多くの CD4+ T 細胞サブセットも役割を果たしている可能性があります。例えば、IL 17 産生 CD4+ T 細胞は、結核菌チャレンジ時に肺への保護 Th1 細胞の動員を仲介することが示されました。 さらに、活動性疾患中の制御性 CD4+ T 制御 (Treg) 細胞の頻度の増加は、Th1 細胞応答が過剰でないことを保証する可能性があり、これは結核における肺の損傷を最小限に抑えるのに役立ちます。 結核菌に対する CD8+ T 細胞の反応は、通常、CD4+ T 細胞の反応よりも小さくなります。しかし、CD8+ T 細胞は、食細胞活性を調節したり、マイコバクテリアに対して直接細胞毒性を示す可能性のあるグラニュライシンなどの分子を産生したりする可能性があります。 同様に、ガンマ IFN に加えて、他のサイトカインも重要である可能性があります。たとえば、腫瘍壊死因子-アルファは、病原体を含むように形成される先天的および適応細胞のよく組織化されたコレクションである肉芽腫を確立するために重要です。 TB 疾患の発症は、環境、宿主、および病原体間の相互作用に起因し、既知の危険因子には、HIV 同時感染、免疫不全、真性糖尿病、過密状態、栄養失調、および一般的な貧困が含まれます。

TB と COVID-19 の間のリンクは双方向である可能性があります。 結核によって引き起こされる一時的な免疫抑制は、COVID-19 に対する患者の感受性を高める可能性があり、COVID は結核に対する感受性も高める可能性があります。 2025 年には、COVID-19 パンデミックの直接的な結果として、さらに 140 万人の結核による死亡が発生する可能性があります。 COVID-19 の罹患率は、活動性結核患者で高かった。 TB と SARS-CoV-2 はどちらも、主に肺の肺胞領域を攻撃する感染症であり、共通の症状パターンを共有しています。 CD4 と CD8 の両方の数が大幅に減少し、生き残った T 細胞は「機能の枯渇」を示しているように見えました。 この T 細胞の枯渇と機能障害は、活動性結核を悪化させる可能性があります。 発表された研究では、結核やその他のウイルス感染の患者は、インフルエンザ感染による I 型インターフェロンの誘導、CD4+ および CD8+ T 細胞の平均値の低下、喀痰、便中のウイルス除去の増加、細胞性免疫の抑制などの宿主免疫応答を妨げることが報告されています。 最近の研究では、サイトカインが COVID-19 と TB で重要な役割を果たしているようであり、それらの血漿レベルが疾患の重症度に関連していると報告されています。 重感染者は、特に抗結核治療に関して、防御免疫応答と治療結果が損なわれていると予測されています。 研究によると、SARS-CoV2 が結核と共存すると、SARS-CoV-2 回復後の CD4+ および CD8+ T 細胞の絶対数が減少し、抗体レベルが低下することが示されました。 結核患者を伴うSARS-CoV-2は、結核を伴わない場合と比較して、便および喀痰からの長期にわたるウイルス除去を示しました。 SARS-CoV-2 疾患は、インターロイキン-1、γ インターフェロン、腫瘍壊死因子-α、インターロイキン-2 (IL-2)、インターロイキン-4 (IL-4)、インターロイキン-10 などのサイトカイン分泌の増加を刺激することが研究で実証されています。 （IL-10）、最終的には重度の炎症につながり、その血漿レベルは疾患の重症度と関連していました. しかし、どちらの疾患も主に肺に影響を与えるため、特に結核との同時感染時の COVID-19 に対する抗原特異的 T 細胞性免疫応答の機能に関する情報は限られています。

限られた研究では、インフルエンザが免疫系の機能亢進を誘発し、肺結核を悪化させ、肺機能の悪化につながることが示されています。 結核と共存する呼吸器ウイルス感染は、宿主の免疫応答を遅らせ、より深刻な臨床転帰につながります。 共感染は、サイトカインの分泌の増加を通じて炎症を悪化させ、重症急性呼吸器症候群の発症を加速させ、結核疾患とその結果を悪化させる可能性が最も高い. したがって、治験責任医師は、SARS-CoV-2 疾患中の免疫調節のメカニズムを理解することが、より優れた治療戦略の開発につながる可能性があり、基礎研究の結果が臨床介入研究の将来の計画に役立つ可能性があると提案しています。 この研究の主な基礎研究コンポーネントは、臨床パラメーターと治療法を特定し、SARS-CoV-2 と結核患者の重症度の免疫学的メカニズムを理解することです。

仮説: 研究者は、SARS-CoV-2 ウイルスによる現在または以前の無症候性疾患による免疫の変化が、免疫応答とシステム生物学の変化、重症度の増加、および結核疾患の治療結果の変化につながる可能性があるという仮説を立てています。