Efeito da doença SARS-CoV-2 nas respostas imunes, gravidade da doença e resultados do tratamento na tuberculose pulmonar (COVID-19-TB)

A doença de coronavírus (COVID-19) é uma nova doença infecciosa respiratória causada pelo coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), que pertence à família coronaviridae com ampla disseminação em humanos e animais. Este vírus é envelopado e contém RNA de cadeia simples de sentido positivo com aproximadamente 31 kb de tamanho de genoma e, até agora, é considerado o maior vírus de RNA conhecido. Os indivíduos infectados por COVID-19 apresentam sintomas baixos a moderados (tosse, febre e desconforto respiratório) e são transmitidos principalmente por gotículas respiratórias. No entanto, cerca de 15% dos indivíduos infectados evoluem para pneumonia grave e aproximadamente 5% deles evoluem para síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), choque séptico e/ou falência de múltiplos órgãos. A transmissão do SARS-CoV-2 ocorre por meio de tosse e espirro, toque na boca, nariz, olhos, contato pessoal próximo e toque em um objeto contaminado pelo vírus. A doença de SARS-CoV-2 pode induzir ambos os braços da imunidade inata e adaptativa, mas a imunidade inata inflamatória descontrolada e as respostas imunes adaptativas enfraquecidas podem estar associadas a danos teciduais destrutivos, tanto local quanto sistemicamente. Pacientes com COVID-19 grave apresentaram diminuição de linfócitos e elevação de IL-6, IL-10 e proteína C-reativa. O SARS-CoV-2 é uma ameaça pandêmica global. Atualmente, em 5 de agosto, o número total de casos de COVID-19 é de aproximadamente 18.354.342, com 696.147 mortes relatadas em todo o mundo e 216 países afetados. Na Índia, aproximadamente 1.908.254 indivíduos foram infectados e 39.795 mortes ocorreram devido ao COVID-19. A doença de SARS-CoV-2 é frequentemente associada a uma resposta imune irrestrita, causada pela hiperativação de monócitos, macrófagos e neutrófilos elevados. Tanto a imunidade humoral (produção de IgG, IgM, anticorpos neutralizantes e células B de memória reduzida) quanto a imunidade mediada por células (CD4+, CD8+ e marcadores citotóxicos) são necessárias para a defesa contra o COVID-19. Além disso, a ativação de células Th1/Th17 pode induzir a exacerbação da resposta inflamatória.

A tuberculose (TB) é uma das doenças infecciosas mais importantes em todo o mundo. A tuberculose (TB), embora em grande parte uma doença curável, ainda continua sendo uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo. De acordo com o Relatório Global de Tuberculose 2019, estima-se que 10 milhões de casos incidentes de tuberculose tenham matado 1,2 milhão em 2018 em todo o mundo. A Índia é responsável por 27% de todos os casos estimados de incidentes em todo o mundo. A infecção por M. tuberculosis (M.tb) pode resultar na ativação da resposta imune inata (monócitos, macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, mastócitos) e adaptativa (células T CD4+ e CD8+, marcadores citotóxicos) necessárias para proteção. A imunidade protetora contra M. tuberculosis não é completamente compreendida, mas depende de uma ampla gama de mecanismos imunes inatos e adaptativos. As respostas imunes mediadas por células T são importantes no controle do hospedeiro da infecção por M. tuberculosis. A capacidade das células T CD4+ de produzir interferon gama, que ativa os fagócitos para conter o patógeno intracelular, é fundamental na proteção. De fato, as células T helper 1 (Th1) e o IFN gama que elas produzem são cruciais para a proteção contra doenças. Isso é evidente pelo aumento do risco de tuberculose em indivíduos com deficiências nas vias de sinalização do IFNγ e da interleucina 12 (IL 12; que promove a diferenciação das células Th1). Muitos outros subconjuntos de células T CD4+, além das células Th1 produtoras de IFN gama, também podem desempenhar um papel; por exemplo, células T CD4+ produtoras de IL 17 mostraram mediar o recrutamento de células Th1 protetoras para o pulmão após desafio com M. tuberculosis. Além disso, frequências aumentadas de células reguladoras CD4+ T (Treg) durante a doença ativa podem garantir que a resposta das células Th1 não seja excessiva e isso ajudaria a minimizar os danos pulmonares na tuberculose. A resposta das células T CD8+ ao M. tuberculosis é normalmente de menor magnitude do que a resposta das células T CD4+; no entanto, as células T CD8+ podem modular a atividade dos fagócitos ou produzir moléculas como a granulisina que podem ser diretamente citotóxicas para as micobactérias. Da mesma forma, outras citocinas, além do IFN gama, também podem ser cruciais; por exemplo, o fator de necrose tumoral-alfa é importante para estabelecer o granuloma, que é uma coleção bem organizada de células inatas e adaptativas que se forma para conter o patógeno. O desenvolvimento da tuberculose resulta de interações entre o ambiente, o hospedeiro e o patógeno, e os fatores de risco conhecidos incluem coinfecção com HIV, imunodeficiência, diabetes mellitus, superlotação, desnutrição e pobreza geral.

A ligação entre TB e COVID-19 provavelmente será bidirecional. A imunossupressão temporária induzida pela tuberculose pode aumentar a suscetibilidade dos pacientes ao COVID-19, e o COVID pode, por sua vez, também aumentar a suscetibilidade à TB. Em 2025, mais 1,4 milhão de mortes por TB podem ocorrer como consequência direta da pandemia de COVID-19. A taxa de doença por COVID-19 foi alta em pacientes com tuberculose ativa. TB e SARS-CoV-2 são doenças infecciosas que atacam principalmente a região alveolar dos pulmões e compartilham padrões de sintomas comuns. As contagens de CD4 e CD8 foram severamente reduzidas e as células T sobreviventes pareciam demonstrar "exaustão funcional". Essa depleção e disfunção de células T pode exacerbar a TB ativa. Estudos publicados relataram que pacientes com TB e outras infecções virais impedem as respostas imunes do hospedeiro, como indução de interferons tipo I pela infecção por influenza, menor média de células T CD4+ e CD8+ e aumento da eliminação viral no escarro, fezes e supressão da imunidade celular. Estudos recentes relataram que as citocinas parecem desempenhar um papel importante no COVID-19 e na tuberculose, e seus níveis plasmáticos estão associados à gravidade da doença. Prevê-se que pessoas com coinfecção tenham respostas imunes protetoras e resultados de tratamento prejudicados, especificamente em termos de tratamento anti-tuberculose. Estudos mostraram que SARS-CoV2 coexistente com TB resultou em uma diminuição do número absoluto de células T CD4+ e CD8+ e níveis reduzidos de anticorpos após a recuperação de SARS-CoV-2. Pacientes com SARS-CoV-2 com TB exibiram eliminação viral prolongada de fezes e escarro em comparação com pacientes sem TB. Estudos demonstraram que a doença SARS-CoV-2 estimula o aumento da secreção de citocinas, como interleucina-1, interferon gama, fator de necrose tumoral-alfa, interleucina-2 (IL-2), interleucina-4 (IL-4), interleucina-10 (IL-10), que em última instância leva à inflamação grave e seus níveis plasmáticos foram associados à gravidade da doença. No entanto, apenas informações limitadas estão disponíveis sobre a função da resposta imune mediada por células T antígeno-específicas ao COVID-19, especificamente na coinfecção com tuberculose, uma vez que ambas as doenças afetam principalmente os pulmões.

Estudos limitados demonstraram que a influenza induz a hiperatividade do sistema imunológico e exacerba a tuberculose pulmonar, levando à piora da função pulmonar. Infecções virais respiratórias coexistentes com TB retardam as respostas imunes do hospedeiro e levam a desfechos clínicos mais graves. A coinfecção provavelmente exacerba a inflamação através do aumento da secreção de citocinas e acelera o desenvolvimento da síndrome respiratória aguda grave e também piora a doença da tuberculose e seu resultado. Portanto, os investigadores propõem que a compreensão dos mecanismos de regulação imune durante a doença de SARS-CoV-2 pode levar ao desenvolvimento de melhores estratégias terapêuticas e os resultados de nossos estudos fundamentais podem informar planos futuros para estudos clínicos de intervenção. O principal componente de pesquisa fundamental deste estudo pode identificar parâmetros clínicos e métodos de tratamento e entender o mecanismo imunológico da gravidade em pacientes coinfectados com SARS-CoV-2 e TB.

Hipótese: Os investigadores levantam a hipótese de que a imunidade alterada devido à doença assintomática presente ou anterior com o vírus SARS-CoV-2 pode levar a respostas imunes alteradas e biologia de sistemas, aumento da gravidade e resultados alterados do tratamento na doença da tuberculose.