Wirkung der SARS-CoV-2-Krankheit auf Immunantworten, Schweregrad der Erkrankung und Behandlungsergebnisse bei Lungentuberkulose (COVID-19-TB)

Die Coronavirus-Krankheit (COVID-19) ist eine neue respiratorische Infektionskrankheit, die durch das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) verursacht wird, das zur Familie der Coronaviridae gehört und bei Menschen und Tieren weit verbreitet ist. Dieses Virus ist umhüllt und enthält einzelsträngige Positiv-Sense-RNA mit einer Genomgröße von etwa 31 kb und gilt als das bisher größte bekannte RNA-Virus. Die mit COVID-19 infizierten Personen zeigen geringe bis mäßige Symptome (Husten, Fieber und Atemnot) und werden hauptsächlich durch Atemtröpfchen übertragen. Etwa 15 % der infizierten Personen entwickeln sich jedoch zu einer schweren Lungenentzündung und etwa 5 % von ihnen zu einem akuten Atemnotsyndrom (ARDS), einem septischen Schock und/oder multiplem Organversagen. Die Übertragung von SARS-CoV-2 erfolgt durch Husten und Niesen, Berühren von Mund, Nase, Augen, engen persönlichen Kontakt und Berühren eines viruskontaminierten Gegenstandes. Die SARS-CoV-2-Krankheit kann sowohl die Arme der angeborenen als auch der adaptiven Immunität induzieren, aber eine unkontrollierte entzündliche angeborene Immunität und eine geschwächte adaptive Immunantwort können sowohl lokal als auch systemisch mit destruktiven Gewebeschäden verbunden sein. Patienten mit schwerem COVID-19 zeigten eine Abnahme der Lymphozyten und eine Erhöhung von IL-6, IL-10 und C-reaktivem Protein. Das SARS-CoV-2 ist eine globale pandemische Bedrohung. Derzeit, Stand 5. August, beträgt die Gesamtzahl der COVID-19-Fälle etwa 18.354.342, wobei weltweit 696.147 Todesfälle gemeldet wurden und 216 Länder betroffen sind. In Indien wurden ungefähr 1.908.254 Personen infiziert und 39.795 Todesfälle ereigneten sich aufgrund von COVID-19. Die SARS-CoV-2-Krankheit ist oft mit einer uneingeschränkten Immunantwort verbunden, die durch die Hyperaktivierung von Monozyten, Makrophagen und erhöhten Neutrophilen verursacht wird. Zur Abwehr von COVID-19 ist sowohl eine humorale (Produktion von IgG, IgM, neutralisierenden Antikörpern und B-Zellen mit reduziertem Gedächtnis) als auch eine zellvermittelte (CD4+, CD8+ und zytotoxische Marker) Immunität erforderlich. Darüber hinaus könnte die Aktivierung von Th1/Th17-Zellen die Exazerbation der Entzündungsreaktion induzieren.

Tuberkulose (TB) ist eine der wichtigsten Infektionskrankheiten weltweit. Obwohl Tuberkulose (TB) weitgehend eine heilbare Krankheit ist, bleibt sie weltweit eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität. Laut dem Global Tuberculosis Report 2019 gibt es im Jahr 2018 weltweit schätzungsweise 10 Millionen neu aufgetretene Fälle von Tuberkulose und 1,2 Millionen Todesfälle. Auf Indien entfallen 27 % aller geschätzten Vorfälle weltweit. Eine Infektion mit M. tuberculosis (M.tb) könnte zur Aktivierung der angeborenen (Monozyten, Makrophagen, dendritischen Zellen, Neutrophilen, Mastzellen) und adaptiven (CD4+ und CD8+ T-Zellen, zytotoxische Marker) Immunantwort führen, die zum Schutz notwendig sind. Die schützende Immunität gegen M. tuberculosis ist noch nicht vollständig geklärt, hängt jedoch von einer Vielzahl angeborener und adaptiver Immunmechanismen ab. T-Zell-vermittelte Immunantworten sind bei der Wirtskontrolle einer M. tuberculosis-Infektion wichtig. Die Fähigkeit von CD4+ T-Zellen, Gamma-Interferon zu produzieren, das Phagozyten aktiviert, um das intrazelluläre Pathogen einzudämmen, ist von zentraler Bedeutung für den Schutz. Tatsächlich sind T-Helfer-1 (Th1)-Zellen und das von ihnen produzierte Gamma-IFN entscheidend für den Schutz vor Krankheiten. Dies geht aus dem erhöhten Tuberkuloserisiko bei Personen mit Mängeln in ihren Signalwegen für IFNγ und Interleukin 12 (IL 12; das die Differenzierung von Th1-Zellen fördert) hervor. Viele andere Untergruppen von CD4+-T-Zellen können neben den gamma-IFN-produzierenden Th1-Zellen ebenfalls eine Rolle spielen; Beispielsweise wurde gezeigt, dass IL 17-produzierende CD4+-T-Zellen die Rekrutierung von schützenden Th1-Zellen in die Lunge bei M. tuberculosis-Provokation vermitteln. Darüber hinaus kann eine erhöhte Häufigkeit regulatorischer CD4+ T-Zellen (Treg) während einer aktiven Erkrankung sicherstellen, dass die Reaktion der Th1-Zellen nicht übermäßig ist, und dies würde dazu beitragen, Lungenschäden bei Tuberkulose zu minimieren. Die CD8+-T-Zell-Antwort auf M. tuberculosis ist normalerweise geringer als die CD4+-T-Zell-Antwort; CD8+-T-Zellen können jedoch die Phagozytenaktivität modulieren oder Moleküle wie Granulysin produzieren, die möglicherweise direkt zytotoxisch für die Mykobakterien sind. In ähnlicher Weise können neben Gamma-IFN auch andere Zytokine entscheidend sein; Beispielsweise ist der Tumornekrosefaktor-alpha wichtig für die Etablierung des Granuloms, einer gut organisierten Ansammlung von angeborenen und adaptiven Zellen, die sich bilden, um den Erreger einzudämmen. Die Entwicklung der TB-Erkrankung resultiert aus Wechselwirkungen zwischen der Umwelt, dem Wirt und dem Erreger, und bekannte Risikofaktoren umfassen eine HIV-Koinfektion, Immunschwäche, Diabetes mellitus, Überbelegung, Unterernährung und allgemeine Armut.

Die Verbindung zwischen TB und COVID-19 ist wahrscheinlich bidirektional. Die durch Tuberkulose induzierte vorübergehende Immunsuppression kann die Anfälligkeit von Patienten für COVID-19 erhöhen, und COVID wiederum kann auch die Anfälligkeit für TB erhöhen. Im Jahr 2025 könnten weitere 1,4 Millionen TB-Todesfälle als direkte Folge der COVID-19-Pandemie auftreten. Die COVID-19-Erkrankungsrate war bei Patienten mit aktiver TB hoch. TB und SARS-CoV-2 sind beides Infektionskrankheiten, die hauptsächlich die Alveolarregion der Lunge befallen und gemeinsame Symptommuster aufweisen. Sowohl die CD4- als auch die CD8-Zahlen waren stark reduziert, und die überlebenden T-Zellen schienen eine "funktionelle Erschöpfung" zu zeigen. Diese T-Zell-Verarmung und -Funktionsstörung kann eine aktive TB verschlimmern. Veröffentlichte Studien haben berichtet, dass Patienten mit TB und anderen Virusinfektionen die Immunantworten des Wirts wie die Induktion von Typ-I-Interferonen durch eine Influenzainfektion, einen niedrigeren Mittelwert von CD4+- und CD8+-T-Zellen und eine erhöhte virale Elimination im Sputum, Stuhl und Unterdrückung der zellulären Immunität behindern. Jüngste Studien haben berichtet, dass Zytokine eine wichtige Rolle bei COVID-19 und TB zu spielen scheinen und dass ihre Plasmaspiegel mit der Schwere der Erkrankung zusammenhängen. Es wird vorhergesagt, dass Menschen mit einer Koinfektion beeinträchtigte schützende Immunantworten und Behandlungsergebnisse haben, insbesondere in Bezug auf die Behandlung von Tuberkulose. Studien zeigten, dass SARS-CoV2 zusammen mit TB zu einer verringerten absoluten Anzahl von CD4+- und CD8+-T-Zellen und verringerten Antikörperspiegeln nach der Genesung von SARS-CoV-2 führte. SARS-CoV-2 bei TB-Patienten zeigte im Vergleich ohne TB eine verlängerte virale Elimination aus Stuhl und Sputum. Studien haben gezeigt, dass die SARS-CoV-2-Krankheit eine erhöhte Zytokinsekretion stimuliert, wie Interleukin-1, Gamma-Interferon, Tumornekrosefaktor-Alpha, Interleukin-2 (IL-2), Interleukin-4 (IL-4), Interleukin-10 (IL-10), die letztendlich zu schweren Entzündungen führen, und deren Plasmaspiegel wurden mit der Schwere der Erkrankung in Verbindung gebracht. Über die Funktion der Antigen-spezifischen T-Zell-vermittelten Immunantwort auf COVID-19 speziell bei einer Koinfektion mit Tuberkulose liegen jedoch nur begrenzte Informationen vor, da beide Erkrankungen primär die Lunge betreffen.

Begrenzte Studien haben gezeigt, dass Influenza eine Hyperaktivität des Immunsystems hervorruft und Lungentuberkulose verschlimmert, was zu einer Verschlechterung der Lungenfunktion führt. Virusinfektionen der Atemwege, die mit TB koexistieren, verzögern die Immunantwort des Wirts und führen zu ernsteren klinischen Folgen. Eine Koinfektion verschlimmert höchstwahrscheinlich Entzündungen durch eine erhöhte Zytokin-Sekretion und beschleunigt die Entwicklung eines schweren akuten respiratorischen Syndroms und verschlimmert auch die TB-Erkrankung und ihren Ausgang. Daher schlagen die Forscher vor, dass das Verständnis der Mechanismen der Immunregulation während der SARS-CoV-2-Erkrankung zur Entwicklung besserer therapeutischer Strategien führen kann und die Ergebnisse unserer grundlegenden Studien zukünftige Pläne für klinische Interventionsstudien beeinflussen können. Die wichtigste grundlegende Forschungskomponente dieser Studie könnte klinische Parameter und Behandlungsmethoden identifizieren und den immunologischen Mechanismus für den Schweregrad bei SARS-CoV-2-Koinfektions- und TB-Patienten verstehen.

Hypothese: Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass eine veränderte Immunität aufgrund einer gegenwärtigen oder früheren asymptomatischen Erkrankung mit dem SARS-CoV-2-Virus zu veränderten Immunantworten und Systembiologien, einem erhöhten Schweregrad und veränderten Behandlungsergebnissen bei der TB-Erkrankung führen könnte.