Effect van SARS-CoV-2-ziekte op immuunresponsen, ziekte-ernst en behandelingsresultaten bij longtuberculose (COVID-19-TB)

Coronavirusziekte (COVID-19) is een nieuwe infectieziekte van de luchtwegen die wordt veroorzaakt door het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), dat behoort tot de familie van de coronaviridae en die zich wijd verspreid heeft bij mens en dier. Dit virus is omhuld en bevat positive-sense, enkelstrengs RNA met een genoomgrootte van ongeveer 31 kb en wordt tot nu toe beschouwd als de grootste bekende RNA-virussen. De met COVID-19 geïnfecteerde personen vertonen lage tot matige symptomen (hoesten, koorts en ademnood) en worden voornamelijk overgedragen door ademhalingsdruppeltjes. Ongeveer 15% van de geïnfecteerde personen ontwikkelt echter een ernstige longontsteking en ongeveer 5% ontwikkelt zich tot acute respiratory distress syndrome (ARDS), septische shock en/of meervoudig orgaanfalen. Overdracht van SARS-CoV-2 vindt plaats door middel van hoesten en niezen, het aanraken van de mond, neus, ogen, nauw persoonlijk contact en het aanraken van een met een virus besmet voorwerp. De ziekte van SARS-CoV-2 kan zowel de armen van aangeboren als adaptieve immuniteit induceren, maar ongecontroleerde inflammatoire aangeboren immuniteit en verzwakte adaptieve immuunresponsen kunnen in verband worden gebracht met destructieve weefselbeschadiging, zowel lokaal als systemisch. Patiënten met ernstige COVID-19 vertoonden een afname van lymfocyten en een verhoging van IL-6, IL-10 en C-reactief proteïne. SARS-CoV-2 is een wereldwijde pandemische dreiging. Momenteel, zoals op 5 augustus, is het totale aantal COVID-19-gevallen ongeveer 18.354.342 met 696.147 sterfgevallen wereldwijd en 216 landen zijn getroffen. In India raakten ongeveer 1.908.254 personen besmet en vielen er 39795 doden als gevolg van COVID-19. De ziekte van SARS-CoV-2 wordt vaak geassocieerd met een onbeperkte immuunrespons, veroorzaakt door de hyperactivering van monocyten, macrofagen en verhoogde neutrofielen. Zowel humorale (productie van IgG, IgM, neutraliserende antilichamen en verminderde B-geheugencellen) als celgemedieerde (CD4+, CD8+ en cytotoxische markers) immuniteit is vereist voor verdediging tegen COVID-19. Bovendien kan de activering van Th1 / Th17-cellen de ontstekingsreactie verergeren.

Tuberculose (tbc) is een van de belangrijkste infectieziekten ter wereld. Hoewel tuberculose (tbc) grotendeels een geneesbare ziekte is, blijft het wereldwijd nog steeds een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. Volgens het Global Tuberculosis Report 2019 zijn er in 2018 wereldwijd naar schatting 10 miljoen gevallen van tuberculose en 1,2 miljoen doden gevallen. India is goed voor 27% van alle geschatte incidentgevallen wereldwijd. M. tuberculosis (M.tb)-infectie kan resulteren in de activering van de aangeboren (monocyten, macrofagen, dendritische cellen, neutrofielen, mestcellen) en adaptieve (CD4+ en CD8+ T-cellen, cytotoxische markers) immuunrespons die nodig zijn voor bescherming. De beschermende immuniteit tegen M. tuberculosis wordt niet volledig begrepen, maar is afhankelijk van een breed scala aan aangeboren en adaptieve immuunmechanismen. T-cel-gemedieerde immuunresponsen zijn belangrijk bij de gastheercontrole van M. tuberculosis-infectie. Het vermogen van CD4+ T-cellen om gamma-interferon te produceren, dat fagocyten activeert om de intracellulaire ziekteverwekker te bevatten, staat centraal in de bescherming. Inderdaad, T-helper 1 (Th1)-cellen en de gamma-IFN die ze produceren zijn cruciaal voor bescherming tegen ziekten. Dit blijkt uit het verhoogde risico op tuberculose bij personen met tekortkomingen in hun IFNγ- en interleukine 12 (IL 12; die Th1-celdifferentiatie bevordert) signaalroutes. Veel andere subsets van CD4+ T-cellen kunnen, naast gamma-IFN-producerende Th1-cellen, ook een rol spelen; er werd bijvoorbeeld aangetoond dat IL 17-producerende CD4+-T-cellen de rekrutering van beschermende Th1-cellen naar de long mediëren na blootstelling aan M. tuberculosis. Bovendien kunnen verhoogde frequenties van regulerende CD4+ T-regulerende (Treg)-cellen tijdens actieve ziekte ervoor zorgen dat de Th1-celrespons niet overdreven is, en dit zou longschade bij tuberculose helpen minimaliseren. De CD8+ T-celrespons op M. tuberculosis is normaal gesproken van een lagere orde dan de CD4+ T-celrespons; CD8+ T-cellen kunnen echter fagocytactiviteit moduleren of moleculen produceren zoals granulysine die direct cytotoxisch kunnen zijn voor de mycobacteriën. Evenzo kunnen andere cytokines, naast gamma-IFN, ook cruciaal zijn; Tumornecrosefactor-alfa is bijvoorbeeld belangrijk voor het tot stand brengen van het granuloom, een goed georganiseerde verzameling aangeboren en adaptieve cellen die zich vormt om de ziekteverwekker te bevatten. De ontwikkeling van tbc is het gevolg van interacties tussen de omgeving, de gastheer en de ziekteverwekker, en bekende risicofactoren zijn onder meer hiv-co-infectie, immunodeficiëntie, diabetes mellitus, overbevolking, ondervoeding en algemene armoede.

Het verband tussen tbc en COVID-19 is waarschijnlijk bidirectioneel. De tijdelijke immunosuppressie veroorzaakt door tuberculose kan de vatbaarheid van patiënten voor COVID-19 vergroten, en COVID kan op zijn beurt ook de vatbaarheid voor tuberculose vergroten. In 2025 zouden nog eens 1,4 miljoen tbc-sterfgevallen kunnen plaatsvinden als direct gevolg van de COVID-19-pandemie. Het ziektecijfer van COVID-19 was hoog bij patiënten met actieve tuberculose. Tbc en SARS-CoV-2 zijn beide infectieziekten die voornamelijk het alveolaire gebied van de longen aantasten en gemeenschappelijke symptoompatronen vertonen. Zowel CD4- als CD8-tellingen waren ernstig verminderd en de overlevende T-cellen leken "functionele uitputting" te vertonen. Deze uitputting en disfunctie van T-cellen kan actieve tuberculose verergeren. Gepubliceerde studies hebben gemeld dat patiënten met tuberculose en andere virale infecties de immuunresponsen van de gastheer belemmeren, zoals inductie van type I interferonen door griepinfectie, lager gemiddelde van CD4+ en CD8+ T-cellen en verhoogde virale eliminatie in sputum, ontlasting en onderdrukking van cellulaire immuniteit. Recente studies hebben gemeld dat cytokines een belangrijke rol lijken te spelen bij COVID-19 en tuberculose, en dat hun plasmaspiegels geassocieerd zijn met de ernst van de ziekte. Er wordt voorspeld dat mensen met co-infectie een verminderde beschermende immuunrespons en behandelingsresultaten hebben, met name in termen van antituberculosebehandeling. Studies toonden aan dat SARS-CoV2 samen met tbc resulteerde in een verminderd absoluut aantal CD4+ en CD8+ T-cellen en verlaagde antilichaamniveaus na herstel van SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 met tbc-patiënten vertoonde een verlengde virale eliminatie uit ontlasting en sputum in vergelijking met zonder tbc. Studies hebben aangetoond dat de ziekte van SARS-CoV-2 een verhoogde cytokinesecretie stimuleert, zoals interleukine-1, gamma-interferon, tumornecrosefactor-alfa, interleukine-2 (IL-2), interleukine-4 (IL-4), interleukine-10 (IL-10), dat uiteindelijk leidt tot ernstige ontsteking en hun plasmaspiegels werden in verband gebracht met de ernst van de ziekte. Er is echter slechts beperkte informatie beschikbaar over de functie van antigeenspecifieke T-cel-gemedieerde immuunrespons op COVID-19, met name bij gelijktijdige infectie met tuberculose, aangezien beide ziekten voornamelijk de longen aantasten.

Beperkte studies hebben aangetoond dat griep hyperactiviteit van het immuunsysteem induceert en longtuberculose verergert, wat leidt tot verslechtering van de longfunctie. Respiratoire virale infecties die samen met tuberculose bestaan, vertragen de immuunrespons van de gastheer en leiden tot ernstiger klinische resultaten. Co-infectie verergert hoogstwaarschijnlijk ontsteking door verhoogde secretie van cytokines en versnelt de ontwikkeling van ernstig acuut respiratoir syndroom en verergert ook de tbc-ziekte en de uitkomst ervan. Daarom stellen onderzoekers voor dat het begrijpen van mechanismen van immuunregulatie tijdens de ziekte van SARS-CoV-2 kan leiden tot de ontwikkeling van betere therapeutische strategieën en dat de resultaten van onze fundamentele studies toekomstige plannen voor klinische interventionele studies kunnen vormen. De belangrijkste fundamentele onderzoekscomponent van deze studie zou klinische parameters en behandelingsmethoden kunnen identificeren en het immunologische mechanisme voor de ernst van gecoïnfecteerde SARS-CoV-2- en tbc-patiënten kunnen begrijpen.

Hypothese: Onderzoekers veronderstellen dat veranderde immuniteit als gevolg van huidige of eerdere asymptomatische ziekte met SARS-CoV-2-virus zou kunnen leiden tot veranderde immuunresponsen en systeembiologie, verhoogde ernst en veranderde behandelresultaten bij tbc.