Effetto della malattia SARS-CoV-2 sulle risposte immunitarie, sulla gravità della malattia e sui risultati del trattamento nella tubercolosi polmonare (COVID-19-TB)

La malattia da coronavirus (COVID-19) è una nuova malattia infettiva respiratoria causata dalla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), che appartiene alla famiglia dei coronaviridae con ampia diffusione nell'uomo e negli animali. Questo virus è avvolto e contiene RNA a filamento singolo a senso positivo con circa 31 kb di dimensioni del genoma e finora è considerato il più grande virus a RNA conosciuto. Gli individui infetti da COVID-19 presentano sintomi da bassi a modesti (tosse, febbre e difficoltà respiratorie) e sono trasmessi principalmente da goccioline respiratorie. Tuttavia, circa il 15% degli individui infetti progredisce verso una polmonite grave e circa il 5% di essi progredisce verso la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), lo shock settico e/o l'insufficienza multiorgano. La trasmissione di SARS-CoV-2 avviene attraverso tosse e starnuti, toccando la bocca, il naso, gli occhi, uno stretto contatto personale e toccando un oggetto contaminato dal virus. La malattia SARS-CoV-2 può indurre entrambi i bracci dell'immunità innata e adattativa, ma l'immunità innata infiammatoria incontrollata e le risposte immunitarie adattative indebolite potrebbero essere associate a danno tissutale distruttivo, sia a livello locale che sistemico. I pazienti con COVID-19 grave hanno mostrato una diminuzione dei linfociti e un aumento di IL-6, IL-10 e proteina C-reattiva. Il SARS-CoV-2 è una minaccia pandemica globale. Attualmente, come il 5 agosto, il numero totale di casi di COVID-19 è di circa 18.354.342 con 696.147 decessi segnalati in tutto il mondo e 216 paesi colpiti. In India, circa 1.908.254 persone sono state infettate e 39795 decessi si sono verificati a causa di COVID-19. La malattia SARS-CoV-2 è spesso associata a una risposta immunitaria illimitata, causata dall'iperattivazione di monociti, macrofagi e neutrofili elevati. Sia l'immunità umorale (produzione di IgG, IgM, anticorpi neutralizzanti e cellule B con memoria ridotta) sia quella cellulo-mediata (marcatori CD4+, CD8+ e citotossici) sono necessarie per la difesa contro il COVID-19. Inoltre, l'attivazione delle cellule Th1/Th17 potrebbe indurre l'esacerbazione della risposta infiammatoria.

La tubercolosi (TBC) è una delle malattie infettive più importanti al mondo. La tubercolosi (TBC), sebbene in gran parte una malattia curabile, rimane ancora una delle principali cause di morbilità e mortalità in tutto il mondo. Secondo il Global Tuberculosis Report 2019, ci sono circa 10 milioni di casi incidenti di tubercolosi e 1,2 milioni di morti nel 2018 a livello globale. L'India rappresenta il 27% di tutti i casi di incidenti stimati in tutto il mondo. L'infezione da M. tuberculosis (M.tb) potrebbe determinare l'attivazione della risposta immunitaria innata (monociti, macrofagi, cellule dendritiche, neutrofili, mastociti) e adattativa (cellule T CD4+ e CD8+, marcatori citotossici) che sono necessarie per la protezione. L'immunità protettiva contro M. tuberculosis non è completamente compresa, ma dipende da un'ampia gamma di meccanismi immunitari innati e adattativi. Le risposte immunitarie mediate dalle cellule T sono importanti nel controllo dell'ospite dell'infezione da M. tuberculosis. La capacità delle cellule T CD4+ di produrre interferone gamma, che attiva i fagociti per contenere il patogeno intracellulare, è centrale nella protezione. In effetti, le cellule T helper 1 (Th1) e il gamma IFN che producono sono cruciali per la protezione contro le malattie. Ciò è evidente dall'aumento del rischio di tubercolosi negli individui con carenze nelle loro vie di segnalazione di IFNγ e interleuchina 12 (IL 12; che promuove la differenziazione delle cellule Th1). Anche molti altri sottoinsiemi di cellule T CD4+, oltre alle cellule Th1 che producono gamma IFN, possono avere un ruolo; per esempio, è stato dimostrato che le cellule T CD4+ produttrici di IL 17 mediano il reclutamento di cellule Th1 protettive nel polmone in seguito a stimolazione con M. tuberculosis. Inoltre, l'aumento delle frequenze delle cellule T regolatorie CD4+ regolatrici (Treg) durante la malattia attiva può garantire che la risposta delle cellule Th1 non sia eccessiva e ciò contribuirebbe a ridurre al minimo il danno polmonare nella tubercolosi. La risposta delle cellule T CD8+ a M. tuberculosis è normalmente di entità inferiore rispetto alla risposta delle cellule T CD4+; tuttavia, le cellule T CD8+ possono modulare l'attività dei fagociti o produrre molecole come la granulisina che possono essere direttamente citotossiche per i micobatteri. Allo stesso modo, anche altre citochine, oltre al gamma IFN, possono essere cruciali; ad esempio, il fattore di necrosi tumorale-alfa è importante per stabilire il granuloma, che è una raccolta ben organizzata di cellule innate e adattive che si forma per contenere l'agente patogeno. Lo sviluppo della malattia tubercolare deriva dalle interazioni tra l'ambiente, l'ospite e l'agente patogeno e i fattori di rischio noti includono la coinfezione da HIV, l'immunodeficienza, il diabete mellito, il sovraffollamento, la malnutrizione e la povertà generale.

È probabile che il legame tra tubercolosi e COVID-19 sia bidirezionale. L'immunosoppressione temporanea indotta dalla tubercolosi può aumentare la suscettibilità dei pazienti al COVID-19 e il COVID può, a sua volta, aumentare anche la suscettibilità alla tubercolosi. Nel 2025, potrebbero verificarsi altri 1,4 milioni di decessi per tubercolosi come diretta conseguenza della pandemia di COVID-19. Il tasso di malattia COVID-19 era alto nei pazienti con tubercolosi attiva. TB e SARS-CoV-2 sono entrambe malattie infettive che attaccano principalmente la regione alveolare dei polmoni e condividono modelli di sintomi comuni. Entrambi i conteggi di CD4 e CD8 erano gravemente ridotti e le cellule T sopravvissute sembravano dimostrare "esaurimento funzionale". Questa deplezione e disfunzione delle cellule T può esacerbare la tubercolosi attiva. Studi pubblicati hanno riportato che i pazienti con tubercolosi e altre infezioni virali ostacolano le risposte immunitarie dell'ospite come l'induzione di interferoni di tipo I da parte dell'infezione influenzale, una media inferiore di cellule T CD4+ e CD8+ e una maggiore eliminazione virale nell'espettorato, nelle feci e la soppressione dell'immunità cellulare. Studi recenti hanno riportato che le citochine sembrano svolgere un ruolo importante nel COVID-19 e nella tubercolosi e i loro livelli plasmatici sono associati alla gravità della malattia. Si prevede che le persone con coinfezione abbiano risposte immunitarie protettive compromesse e risultati del trattamento, in particolare in termini di trattamento anti-tubercolosi. Gli studi hanno dimostrato che la coesistenza di SARS-CoV2 con la tubercolosi ha provocato una riduzione del numero assoluto di cellule T CD4+ e CD8+ e una riduzione dei livelli di anticorpi dopo il recupero da SARS-CoV-2. I pazienti SARS-CoV-2 con tubercolosi hanno mostrato un'eliminazione virale prolungata dalle feci e dall'espettorato rispetto ai pazienti senza tubercolosi. Gli studi hanno dimostrato che la malattia SARS-CoV-2 stimola l'aumento della secrezione di citochine, come interleuchina-1, interferone gamma, fattore di necrosi tumorale-alfa, interleuchina-2 (IL-2), interleuchina-4 (IL-4), interleuchina-10 (IL-10), che alla fine porta a una grave infiammazione e i loro livelli plasmatici sono stati collegati alla gravità della malattia. Tuttavia, sono disponibili solo informazioni limitate sulla funzione della risposta immunitaria mediata da cellule T antigene-specifiche a COVID-19 in particolare in caso di coinfezione con tubercolosi, poiché entrambe le malattie colpiscono principalmente i polmoni.

Studi limitati hanno dimostrato che l'influenza induce l'iperattività del sistema immunitario e aggrava la tubercolosi polmonare, portando a un peggioramento della funzione polmonare. Le infezioni virali respiratorie coesistenti con la tubercolosi ritardano le risposte immunitarie dell'ospite e portano a esiti clinici più gravi. La coinfezione molto probabilmente esacerba l'infiammazione attraverso una maggiore secrezione di citochine e accelera lo sviluppo della sindrome respiratoria acuta grave e peggiora anche la malattia della tubercolosi e il suo esito. Pertanto, i ricercatori propongono che la comprensione dei meccanismi di regolazione immunitaria durante la malattia SARS-CoV-2 possa portare allo sviluppo di migliori strategie terapeutiche e che i risultati dei nostri studi fondamentali possano informare i piani futuri per gli studi clinici interventistici. La principale componente di ricerca fondamentale di questo studio potrebbe identificare parametri clinici e metodi di trattamento e comprendere il meccanismo immunologico per la gravità nei pazienti con coinfezione da SARS-CoV-2 e TB.

Ipotesi: gli investigatori ipotizzano che l'immunità alterata a causa di una malattia asintomatica presente o precedente con il virus SARS-CoV-2 potrebbe portare a risposte immunitarie e biologia dei sistemi alterate, maggiore gravità e risultati alterati del trattamento nella malattia della tubercolosi.