Влияние заболевания SARS-CoV-2 на иммунный ответ, тяжесть заболевания и результаты лечения туберкулеза легких (COVID-19-TB)

Коронавирусная болезнь (COVID-19) — новое респираторное инфекционное заболевание, вызываемое тяжелым острым респираторным синдромом коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), относящимся к семейству коронавирусов, с широким распространением среди людей и животных. Этот вирус имеет оболочку и содержит одноцепочечную РНК положительного смысла с размером генома примерно 31 т.п.н. и до сих пор считается крупнейшим из известных РНК-вирусов. Инфицированные COVID-19 люди проявляют слабые или умеренные симптомы (кашель, лихорадка и респираторный дистресс) и передаются в основном воздушно-капельным путем. Однако примерно у 15% инфицированных развивается тяжелая пневмония, и примерно у 5% из них развивается острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), септический шок и/или полиорганная недостаточность. Передача SARS-CoV-2 происходит при кашле и чихании, прикосновении ко рту, носу, глазам, тесном личном контакте и прикосновении к зараженному вирусом предмету. Болезнь SARS-CoV-2 может индуцировать как ветви врожденного, так и адаптивного иммунитета, но неконтролируемый воспалительный врожденный иммунитет и ослабленные адаптивные иммунные реакции могут быть связаны с деструктивным повреждением тканей как локально, так и системно. У пациентов с тяжелым течением COVID-19 наблюдалось снижение лимфоцитов и повышение уровня ИЛ-6, ИЛ-10 и С-реактивного белка. SARS-CoV-2 представляет собой глобальную угрозу пандемии. В настоящее время, по состоянию на 5 августа, общее число случаев COVID-19 составляет примерно 18 354 342, при этом во всем мире зарегистрировано 696 147 смертей, и затронуты 216 стран. В Индии примерно 1 908 254 человека были инфицированы, и 39 795 человек умерли из-за COVID-19. Заболевание SARS-CoV-2 часто связано с неконтролируемым иммунным ответом, вызванным гиперактивацией моноцитов, макрофагов и повышенным содержанием нейтрофилов. Для защиты от COVID-19 необходим как гуморальный (продукция IgG, IgM, нейтрализующих антител и снижение В-клеток памяти), так и клеточный (CD4+, CD8+ и цитотоксические маркеры) иммунитет. Кроме того, активация клеток Th1/Th17 может вызывать обострение воспалительной реакции.

Туберкулез (ТБ) является одним из наиболее серьезных инфекционных заболеваний во всем мире. Туберкулез (ТБ), хотя в значительной степени излечимое заболевание, по-прежнему остается основной причиной заболеваемости и смертности во всем мире. Согласно Глобальному отчету о туберкулезе за 2019 год, в 2018 году во всем мире было зарегистрировано 10 миллионов случаев заболевания туберкулезом и 1,2 миллиона случаев смерти. На Индию приходится 27% всех предполагаемых случаев заболевания в мире. Инфицирование M.tuberculosis (M.tb) может приводить к активации врожденного (моноциты, макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы, тучные клетки) и адаптивного (CD4+ и CD8+ Т-клетки, цитотоксические маркеры) иммунного ответа, необходимого для защиты. Защитный иммунитет против M.tuberculosis полностью не изучен, но зависит от широкого спектра врожденных и адаптивных иммунных механизмов. Опосредованные Т-клетками иммунные ответы играют важную роль в борьбе хозяина с инфекцией M.tuberculosis. Способность CD4+ Т-клеток продуцировать гамма-интерферон, который активирует фагоциты для сдерживания внутриклеточного патогена, играет центральную роль в защите. Действительно, Т-хелперы 1 (Th1) и продуцируемый ими гамма-ИФН имеют решающее значение для защиты от болезней. Это видно из повышенного риска туберкулеза у людей с дефицитом сигнальных путей IFNγ и интерлейкина 12 (IL 12, который способствует дифференцировке клеток Th1). Многие другие субпопуляции CD4+ Т-клеток, в дополнение к клеткам Th1, продуцирующим гамма-ИФН, также могут играть роль; например, было показано, что CD4+ Т-клетки, продуцирующие IL-17, опосредуют рекрутирование защитных Th1-клеток в легкие при заражении M.tuberculosis. Кроме того, повышенная частота регуляторных CD4+ T-регуляторных (Treg) клеток во время активного заболевания может гарантировать, что ответ Th1-клеток не будет чрезмерным, и это поможет минимизировать повреждение легких при туберкулезе. CD8+ T-клеточный ответ на M.tuberculosis обычно имеет меньшую величину, чем CD4+ T-клеточный ответ; однако CD8+ Т-клетки могут модулировать активность фагоцитов или продуцировать такие молекулы, как гранулизин, которые могут быть непосредственно цитотоксичными для микобактерий. Точно так же другие цитокины, помимо гамма-ИФН, также могут иметь решающее значение; например, фактор некроза опухоли-альфа важен для формирования гранулемы, которая представляет собой хорошо организованное скопление врожденных и адаптивных клеток, формирующихся для сдерживания патогена. Развитие заболевания ТБ является результатом взаимодействия между окружающей средой, хозяином и возбудителем, а известные факторы риска включают коинфекцию ВИЧ, иммунодефицит, сахарный диабет, перенаселенность, недоедание и общую бедность.

Связь между туберкулезом и COVID-19, вероятно, будет двунаправленной. Временная иммуносупрессия, вызванная туберкулезом, может повысить восприимчивость пациентов к COVID-19, а COVID, в свою очередь, также может повысить восприимчивость к туберкулезу. В 2025 году прямым следствием пандемии COVID-19 может стать еще 1,4 миллиона смертей от туберкулеза. Уровень заболеваемости COVID-19 был высоким у пациентов с активным туберкулезом. Туберкулез и SARS-CoV-2 являются инфекционными заболеваниями, которые в первую очередь поражают альвеолярную область легких и имеют общие симптомы. Количество как CD4, так и CD8 было сильно снижено, а выжившие Т-клетки демонстрировали «функциональное истощение». Это истощение и дисфункция Т-клеток может усугубить активный туберкулез. В опубликованных исследованиях сообщается, что у пациентов с туберкулезом и другими вирусными инфекциями препятствуют иммунные реакции хозяина, такие как индукция интерферонов типа I гриппозной инфекцией, более низкое среднее значение CD4+ и CD8+ Т-клеток и повышенная элиминация вируса с мокротой, стулом и подавление клеточного иммунитета. Недавние исследования показали, что цитокины, по-видимому, играют важную роль в развитии COVID-19 и туберкулеза, а их уровни в плазме связаны с тяжестью заболевания. Предполагается, что у людей с коинфекцией нарушены защитные иммунные реакции и результаты лечения, особенно с точки зрения противотуберкулезного лечения. Исследования показали, что SARS-CoV2, сосуществующий с туберкулезом, приводит к снижению абсолютного числа CD4+ и CD8+ T-клеток и снижению уровня антител после выздоровления от SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 у больных туберкулезом демонстрировал более длительную элиминацию вируса из стула и мокроты по сравнению с отсутствием туберкулеза. Исследования показали, что заболевание SARS-CoV-2 стимулирует повышенную секрецию цитокинов, таких как интерлейкин-1, гамма-интерферон, фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкин-2 (ИЛ-2), интерлейкин-4 (ИЛ-4), интерлейкин-10. (IL-10), что в конечном итоге приводит к тяжелому воспалению, а их уровни в плазме были связаны с тяжестью заболевания. Однако имеется лишь ограниченная информация о функции антиген-специфического опосредованного Т-клетками иммунного ответа на COVID-19, особенно при коинфекции туберкулезом, поскольку оба заболевания в первую очередь поражают легкие.

Ограниченные исследования показали, что грипп вызывает гиперактивность иммунной системы и усугубляет туберкулез легких, что приводит к ухудшению функции легких. Респираторные вирусные инфекции, сосуществующие с ТБ, задерживают иммунный ответ хозяина и приводят к более серьезным клиническим исходам. Коинфекция, скорее всего, усугубляет воспаление за счет повышенной секреции цитокинов и ускоряет развитие тяжелого острого респираторного синдрома, а также ухудшает течение туберкулеза и его исход. Следовательно, исследователи предполагают, что понимание механизмов иммунной регуляции при заболевании SARS-CoV-2 может привести к разработке более эффективных терапевтических стратегий, а результаты наших фундаментальных исследований могут стать основой для будущих планов клинических интервенционных исследований. Основной фундаментальный исследовательский компонент этого исследования может определить клинические параметры и методы лечения, а также понять иммунологический механизм тяжести заболевания у пациентов с коинфекцией SARS-CoV-2 и туберкулезом.

Гипотеза. Исследователи выдвигают гипотезу о том, что измененный иммунитет из-за настоящего или предшествующего бессимптомного заболевания вирусом SARS-CoV-2 может привести к изменению иммунных реакций и системной биологии, увеличению тяжести и изменению результатов лечения туберкулеза.