Efecto de la enfermedad por SARS-CoV-2 en las respuestas inmunitarias, la gravedad de la enfermedad y los resultados del tratamiento en la tuberculosis pulmonar (COVID-19-TB)

La enfermedad por coronavirus (COVID-19) es una nueva enfermedad infecciosa respiratoria causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), que pertenece a la familia coronaviridae con una amplia propagación en humanos y animales. Este virus está envuelto y contiene ARN monocatenario de sentido positivo con un tamaño de genoma de aproximadamente 31 kb y, hasta el momento, se considera como el virus de ARN más grande conocido. Las personas infectadas con COVID-19 exhiben síntomas leves a moderados (tos, fiebre y dificultad respiratoria) y se transmiten principalmente por gotitas respiratorias. Sin embargo, alrededor del 15% de las personas infectadas evolucionan a neumonía grave y aproximadamente el 5% de ellas progresan al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), shock séptico y/o insuficiencia multiorgánica. La transmisión del SARS-CoV-2 ocurre a través de la tos y el estornudo, tocarse la boca, la nariz, los ojos, el contacto personal cercano y tocar un objeto contaminado con el virus. La enfermedad por SARS-CoV-2 puede inducir tanto la inmunidad innata como la adaptativa, pero la inmunidad innata inflamatoria descontrolada y las respuestas inmunitarias adaptativas debilitadas pueden estar asociadas con daño tisular destructivo, tanto a nivel local como sistémico. Los pacientes con COVID-19 grave exhibieron disminución de linfocitos y elevación de IL-6, IL-10 y proteína C reactiva. El SARS-CoV-2 es una amenaza de pandemia global. Actualmente, al 5 de agosto, el número total de casos de COVID-19 es de aproximadamente 18 354 342 con 696 147 muertes reportadas en todo el mundo y 216 países afectados. En India, aproximadamente 1 908 254 personas se infectaron y se produjeron 39 795 muertes debido a la COVID-19. La enfermedad por SARS-CoV-2 a menudo se asocia con una respuesta inmunitaria desenfrenada, causada por la hiperactivación de monocitos, macrófagos y neutrófilos elevados. Tanto la inmunidad humoral (producción de IgG, IgM, anticuerpos neutralizantes y células B de memoria reducida) como la mediada por células (CD4+, CD8+ y marcadores citotóxicos) son necesarias para la defensa contra COVID-19. Además, la activación de las células Th1/Th17 podría inducir la exacerbación de la respuesta inflamatoria.

La tuberculosis (TB) es una de las enfermedades infecciosas más importantes a nivel mundial. La tuberculosis (TB), aunque en gran medida es una enfermedad curable, sigue siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Según el Informe Global de Tuberculosis 2019, se estima que hay 10 millones de casos incidentes de tuberculosis y 1,2 millones de muertos en 2018 en todo el mundo. India representa el 27% de todos los casos incidentes estimados en todo el mundo. La infección por M. tuberculosis (M.tb) podría provocar la activación de la respuesta inmunitaria innata (monocitos, macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, mastocitos) y adaptativa (células T CD4+ y CD8+, marcadores citotóxicos), que son necesarias para la protección. La inmunidad protectora frente a M. tuberculosis no se conoce por completo, pero depende de una amplia gama de mecanismos inmunitarios innatos y adaptativos. Las respuestas inmunitarias mediadas por células T son importantes en el control del huésped de la infección por M. tuberculosis. La capacidad de las células T CD4+ para producir interferón gamma, que activa los fagocitos para contener el patógeno intracelular, es central en la protección. De hecho, las células T helper 1 (Th1) y el IFN gamma que producen son cruciales para la protección contra la enfermedad. Esto es evidente por el mayor riesgo de tuberculosis en personas con deficiencias en las vías de señalización de IFNγ e interleucina 12 (IL 12, que promueve la diferenciación de células Th1). Muchos otros subconjuntos de células T CD4+, además de las células Th1 productoras de IFN gamma, también pueden desempeñar un papel; por ejemplo, se demostró que las células T CD4+ productoras de IL 17 median el reclutamiento de células Th1 protectoras en el pulmón tras la exposición a M. tuberculosis. Además, el aumento de las frecuencias de las células reguladoras CD4+ T reguladoras (Treg) durante la enfermedad activa puede asegurar que la respuesta de las células Th1 no sea excesiva, y esto ayudaría a minimizar el daño pulmonar en la tuberculosis. La respuesta de los linfocitos T CD8+ a M. tuberculosis suele ser de menor magnitud que la respuesta de los linfocitos T CD4+; sin embargo, las células T CD8+ pueden modular la actividad de los fagocitos o producir moléculas como la granulisina que pueden ser directamente citotóxicas para las micobacterias. De manera similar, otras citoquinas, además del IFN gamma, también pueden ser cruciales; por ejemplo, el factor de necrosis tumoral alfa es importante para establecer el granuloma, que es una colección bien organizada de células innatas y adaptativas que se forman para contener el patógeno. El desarrollo de la enfermedad de TB resulta de las interacciones entre el medio ambiente, el huésped y el patógeno, y los factores de riesgo conocidos incluyen la coinfección por VIH, la inmunodeficiencia, la diabetes mellitus, el hacinamiento, la desnutrición y la pobreza general.

Es probable que el vínculo entre la tuberculosis y la COVID-19 sea bidireccional. La inmunosupresión temporal inducida por la tuberculosis puede aumentar la susceptibilidad de los pacientes a la COVID-19 y, a su vez, la COVID también puede aumentar la susceptibilidad a la TB. En 2025, se podrían producir 1,4 millones de muertes adicionales por TB como consecuencia directa de la pandemia de COVID-19. La tasa de enfermedad por COVID-19 fue alta en pacientes con TB activa. La TB y el SARS-CoV-2 son enfermedades infecciosas que atacan principalmente la región alveolar de los pulmones y comparten patrones de síntomas comunes. Tanto los recuentos de CD4 como los de CD8 se redujeron gravemente, y las células T supervivientes parecieron demostrar un "agotamiento funcional". Este agotamiento y disfunción de las células T puede exacerbar la TB activa. Los estudios publicados han informado que los pacientes con TB y otras infecciones virales impiden las respuestas inmunitarias del huésped, como la inducción de interferones de tipo I por la infección de influenza, una media más baja de células T CD4+ y CD8+ y una mayor eliminación viral en el esputo, las heces y la supresión de la inmunidad celular. Estudios recientes han informado que las citocinas parecen desempeñar un papel importante en la COVID-19 y la tuberculosis, y sus niveles plasmáticos están asociados con la gravedad de la enfermedad. Se predice que las personas con coinfección tienen respuestas inmunitarias protectoras y resultados del tratamiento deteriorados, específicamente en términos de tratamiento antituberculoso. Los estudios demostraron que el SARS-CoV2 coexistente con la TB resultó en una disminución del número absoluto de células T CD4+ y CD8+ y niveles reducidos de anticuerpos después de la recuperación del SARS-CoV-2. Los pacientes con SARS-CoV-2 con TB exhibieron una eliminación viral prolongada de las heces y el esputo en comparación con los pacientes sin TB. Los estudios han demostrado que la enfermedad por SARS-CoV-2 estimula una mayor secreción de citocinas, como interleucina-1, interferón gamma, factor de necrosis tumoral alfa, interleucina-2 (IL-2), interleucina-4 (IL-4), interleucina-10 (IL-10), que en última instancia conduce a una inflamación grave y sus niveles plasmáticos se relacionaron con la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, solo se dispone de información limitada sobre la función de la respuesta inmunitaria mediada por células T específicas de antígeno a COVID-19 específicamente en la coinfección con tuberculosis, ya que ambas enfermedades afectan principalmente a los pulmones.

Estudios limitados han demostrado que la influenza induce hiperactividad del sistema inmunitario y exacerba la tuberculosis pulmonar, lo que provoca un empeoramiento de la función pulmonar. Las infecciones virales respiratorias coexistentes con la TB retrasan las respuestas inmunitarias del huésped y conducen a resultados clínicos más graves. Lo más probable es que la coinfección exacerbe la inflamación a través del aumento de la secreción de citoquinas y acelera el desarrollo del síndrome respiratorio agudo severo y también empeora la enfermedad de TB y su resultado. Por lo tanto, los investigadores proponen que comprender los mecanismos de regulación inmunitaria durante la enfermedad por SARS-CoV-2 puede conducir al desarrollo de mejores estrategias terapéuticas y los resultados de nuestros estudios fundamentales pueden informar planes futuros para estudios clínicos de intervención. El principal componente de investigación fundamental de este estudio podría identificar parámetros clínicos y métodos de tratamiento y comprender el mecanismo inmunológico de la gravedad en pacientes coinfectados con SARS-CoV-2 y TB.

Hipótesis: Los investigadores plantean la hipótesis de que la inmunidad alterada debido a una enfermedad asintomática presente o previa con el virus SARS-CoV-2 podría conducir a respuestas inmunes alteradas y biología de sistemas, mayor gravedad y resultados de tratamiento alterados en la enfermedad de TB.