Wpływ choroby SARS-CoV-2 na odpowiedzi immunologiczne, ciężkość choroby i wyniki leczenia gruźlicy płuc (COVID-19-TB)

Choroba koronawirusowa (COVID-19) to nowa choroba zakaźna układu oddechowego wywołana przez koronawirusa 2 zespołu ostrej niewydolności oddechowej (SARS-CoV-2), który należy do rodziny coronaviridae i jest szeroko rozpowszechniony u ludzi i zwierząt. Wirus ten jest otoczkowy i zawiera jednoniciowy RNA o dodatniej polaryzacji o wielkości genomu około 31 kb i jak dotąd jest uważany za największy znany wirus RNA. Osoby zakażone COVID-19 wykazują niewielkie lub umiarkowane objawy (kaszel, gorączka i niewydolność oddechowa) i są przenoszone głównie drogą kropelkową. Jednak u około 15% zakażonych osób dochodzi do ciężkiego zapalenia płuc, a u około 5% do zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), wstrząsu septycznego i/lub niewydolności wielonarządowej. Do przenoszenia SARS-CoV-2 dochodzi poprzez kaszel i kichanie, dotykanie ust, nosa, oczu, bliski kontakt osobisty oraz dotykanie zakażonego wirusem przedmiotu. Choroba SARS-CoV-2 może indukować zarówno odporność wrodzoną, jak i nabytą, ale niekontrolowana wrodzona odporność zapalna i osłabiona nabyta odpowiedź immunologiczna mogą wiązać się z destrukcyjnym uszkodzeniem tkanek, zarówno miejscowym, jak i ogólnoustrojowym. Pacjenci z ciężkim COVID-19 wykazywali spadek liczby limfocytów oraz podwyższenie poziomu IL-6, IL-10 i białka C-reaktywnego. SARS-CoV-2 jest globalnym zagrożeniem pandemicznym. Obecnie, na dzień 5 sierpnia, całkowita liczba przypadków COVID-19 wynosi około 18 354 342, przy czym na całym świecie zgłoszono 696147 zgonów, a dotkniętych jest 216 krajów. W Indiach około 1 908 254 osób zostało zarażonych, a 39 795 zmarło z powodu COVID-19. Choroba SARS-CoV-2 jest często związana z nieograniczoną odpowiedzią immunologiczną, spowodowaną hiperaktywacją monocytów, makrofagów i podwyższoną liczbą neutrofili. Do obrony przed COVID-19 wymagana jest zarówno odporność humoralna (produkcja IgG, IgM, przeciwciał neutralizujących i zmniejszona liczba limfocytów B pamięci), jak i komórkowa (CD4+, CD8+ i markery cytotoksyczne). Ponadto aktywacja komórek Th1/Th17 może indukować zaostrzenie odpowiedzi zapalnej.

Gruźlica (TB) jest jedną z najważniejszych chorób zakaźnych na całym świecie. Gruźlica (TB), choć w dużej mierze chorobą uleczalną, nadal pozostaje główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności na całym świecie. Według Global Tuberculosis Report 2019 szacuje się, że w 2018 roku na całym świecie odnotowano 10 milionów przypadków zachorowań na gruźlicę i 1,2 miliona zabitych. Indie odpowiadają za 27% wszystkich szacowanych przypadków incydentów na całym świecie. Zakażenie M. tuberculosis (M.tb) może spowodować aktywację wrodzonej (monocyty, makrofagi, komórki dendrytyczne, neutrofile, komórki tuczne) i nabytej (limfocyty T CD4+ i CD8+, markery cytotoksyczne) odpowiedzi immunologicznej, która jest niezbędna do ochrony. Ochronna odporność przeciwko M. tuberculosis nie jest w pełni poznana, ale zależy od szerokiego zakresu wrodzonych i nabytych mechanizmów odpornościowych. Odpowiedzi immunologiczne, w których pośredniczą limfocyty T, są ważne w kontroli gospodarza zakażenia M. tuberculosis. Zdolność limfocytów T CD4+ do wytwarzania interferonu gamma, który aktywuje fagocyty w celu powstrzymania wewnątrzkomórkowego patogenu, ma kluczowe znaczenie dla ochrony. Rzeczywiście, limfocyty T pomocnicze 1 (Th1) i wytwarzany przez nie IFN gamma są kluczowe dla ochrony przed chorobami. Jest to oczywiste na podstawie zwiększonego ryzyka gruźlicy u osób z niedoborami szlaków sygnałowych IFNγ i interleukiny 12 (IL 12; która promuje różnicowanie komórek Th1). Wiele innych podzbiorów komórek T CD4+, oprócz komórek Th1 wytwarzających IFN gamma, może również odgrywać pewną rolę; na przykład wykazano, że komórki T CD4+ wytwarzające IL 17 pośredniczą w rekrutacji ochronnych komórek Th1 do płuc po prowokacji M. tuberculosis. Ponadto zwiększona częstotliwość regulatorowych komórek regulatorowych T CD4 + (Treg) podczas aktywnej choroby może zapewnić, że odpowiedź komórek Th1 nie jest nadmierna, co pomogłoby zminimalizować uszkodzenie płuc w gruźlicy. Odpowiedź limfocytów T CD8+ na M. tuberculosis jest zwykle mniejsza niż odpowiedź limfocytów T CD4+; jednakże limfocyty T CD8+ mogą modulować aktywność fagocytów lub wytwarzać cząsteczki, takie jak granulizyna, które mogą być bezpośrednio cytotoksyczne dla prątków. Podobnie, inne cytokiny, poza gamma IFN, również mogą mieć kluczowe znaczenie; na przykład czynnik martwicy nowotworu-alfa jest ważny dla powstania ziarniniaka, który jest dobrze zorganizowanym zbiorem wrodzonych i adaptacyjnych komórek, które tworzą się w celu powstrzymania patogenu. Rozwój gruźlicy wynika z interakcji między środowiskiem, gospodarzem i patogenem, a znane czynniki ryzyka obejmują koinfekcję HIV, niedobór odporności, cukrzycę, przeludnienie, niedożywienie i ogólne ubóstwo.

Związek między gruźlicą a COVID-19 prawdopodobnie będzie dwukierunkowy. Tymczasowa immunosupresja wywołana przez gruźlicę może zwiększać podatność pacjentów na COVID-19, a COVID-19 z kolei może również zwiększać podatność na gruźlicę. W 2025 r. bezpośrednie następstwo pandemii COVID-19 może spowodować dodatkowe 1,4 mln zgonów z powodu gruźlicy. Wskaźnik zachorowań na COVID-19 był wysoki u pacjentów z aktywną gruźlicą. Gruźlica i SARS-CoV-2 to choroby zakaźne, które atakują głównie obszar pęcherzyków płucnych i mają wspólne objawy. Zarówno liczba CD4, jak i CD8 była poważnie zmniejszona, a komórki T, które przeżyły, wydawały się wykazywać „wyczerpanie funkcjonalne”. To wyczerpanie i dysfunkcja limfocytów T może zaostrzyć aktywną gruźlicę. Opublikowane badania wykazały, że pacjenci z gruźlicą i innymi infekcjami wirusowymi hamują odpowiedź immunologiczną gospodarza, taką jak indukcja interferonów typu I przez infekcję grypową, niższą średnią limfocytów T CD4+ i CD8+ oraz zwiększoną eliminację wirusa z plwociny, stolca i supresję odporności komórkowej. Ostatnie badania wykazały, że cytokiny wydają się odgrywać ważną rolę w COVID-19 i gruźlicy, a ich poziomy w osoczu są związane z ciężkością choroby. Przewiduje się, że osoby z koinfekcją mają upośledzone ochronne odpowiedzi immunologiczne i wyniki leczenia, szczególnie w zakresie leczenia przeciwgruźliczego. Badania wykazały, że współistnienie SARS-CoV2 z gruźlicą skutkowało zmniejszeniem bezwzględnej liczby limfocytów T CD4+ i CD8+ oraz zmniejszeniem poziomu przeciwciał po wyleczeniu SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 z gruźlicą wykazywał przedłużoną eliminację wirusa z kału i plwociny w porównaniu z osobami bez gruźlicy. Badania wykazały, że choroba SARS-CoV-2 stymuluje zwiększone wydzielanie cytokin, takich jak interleukina-1, interferon gamma, czynnik martwicy nowotworów-alfa, interleukina-2 (IL-2), interleukina-4 (IL-4), interleukina-10 (IL-10), co ostatecznie prowadzi do ciężkiego stanu zapalnego, a ich poziomy w osoczu były powiązane z ciężkością choroby. Jednak dostępne są tylko ograniczone informacje na temat funkcji swoistej dla antygenu odpowiedzi immunologicznej, w której pośredniczą limfocyty T, na COVID-19, szczególnie po koinfekcji gruźlicą, ponieważ obie choroby dotyczą głównie płuc.

Ograniczone badania wykazały, że grypa wywołuje nadaktywność układu odpornościowego i zaostrza gruźlicę płuc, prowadząc do pogorszenia czynności płuc. Infekcje wirusowe układu oddechowego współistniejące z gruźlicą opóźniają odpowiedź immunologiczną gospodarza i prowadzą do poważniejszych skutków klinicznych. Koinfekcja najprawdopodobniej zaostrza stan zapalny poprzez wzmożone wydzielanie cytokin i przyspiesza rozwój ciężkiego ostrego zespołu oddechowego, a także pogarsza gruźlicę i jej przebieg. W związku z tym badacze sugerują, że zrozumienie mechanizmów regulacji immunologicznej podczas choroby SARS-CoV-2 może prowadzić do opracowania lepszych strategii terapeutycznych, a wyniki naszych podstawowych badań mogą stanowić podstawę przyszłych planów klinicznych badań interwencyjnych. Głównym podstawowym elementem badawczym tego badania może być identyfikacja parametrów klinicznych i metod leczenia oraz zrozumienie mechanizmu immunologicznego ciężkości u pacjentów z koinfekcją SARS-CoV-2 i gruźlicą.

Hipoteza: Badacze wysuwają hipotezę, że zmieniona odporność z powodu obecnej lub wcześniejszej bezobjawowej choroby wirusem SARS-CoV-2 może prowadzić do zmienionych odpowiedzi immunologicznych i biologii systemów, nasilenia ciężkości i zmienionych wyników leczenia gruźlicy.