Effekt av SARS-CoV-2-sykdom på immunrespons, sykdomsgrad og behandlingsresultater ved lungetuberkulose (COVID-19-TB)

Koronavirussykdom (COVID-19) er en ny infeksjonssykdom i luftveiene forårsaket av alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), som tilhører familien coronaviridae med stor spredning hos mennesker og dyr. Dette viruset er innkapslet og inneholder enkeltrådet RNA med positiv sans med en genomstørrelse på omtrent 31 kb og er så langt betraktet som de største kjente RNA-virusene. De COVID-19-infiserte individene viser lave til beskjedne symptomer (hoste, feber og pustebesvær) og overføres hovedsakelig med luftveisdråper. Imidlertid fortsetter rundt 15 % av infiserte individer til alvorlig lungebetennelse, og omtrent 5 % av dem utvikler seg til akutt respiratorisk nødsyndrom (ARDS), septisk sjokk og/eller multippel organsvikt. Overføring av SARS-CoV-2 skjer gjennom hoste og nysing, berøring av munn, nese, øyne, nær personlig kontakt og berøring av en virusforurenset gjenstand. SARS-CoV-2-sykdom kan indusere både armene med medfødt og adaptiv immunitet, men ukontrollert inflammatorisk medfødt immunitet og svekket adaptiv immunrespons kan være assosiert med destruktiv vevsskade, både lokalt og systemisk. Pasienter med alvorlig COVID-19 viste reduksjon av lymfocytter, og økning av IL-6, IL-10 og C-reaktivt protein. SARS-CoV-2 er en global pandemisk trussel. For øyeblikket, som den 5. august, er det totale antallet COVID-19-tilfeller omtrent 18 354 342 med 696 147 dødsfall ble rapportert over hele verden og 216 land er berørt. I India ble omtrent 1 908 254 individer smittet og 39 795 dødsfall skjedde på grunn av COVID-19. SARS-CoV-2 sykdom er ofte assosiert med ubegrenset immunrespons, forårsaket av hyperaktivering av monocytter, makrofager og forhøyede nøytrofiler. Både humoral (produksjon av IgG, IgM, nøytraliserende antistoffer og reduserte minne B-celler) og cellemediert (CD4+, CD8+ og cytotoksiske markører) immunitet er nødvendig for forsvar mot COVID-19. I tillegg kan aktiveringen av Th1 / Th17-celler indusere forverring av den inflammatoriske responsen.

Tuberkulose (TB) er en av de viktigste infeksjonssykdommene rundt om i verden. Tuberkulose (TB), selv om det i stor grad er en helbredelig sykdom, er fortsatt en viktig årsak til sykelighet og dødelighet over hele verden. I følge Global Tuberculosis Report 2019 er det anslagsvis 10 millioner tilfeller av tuberkulose og drepte 1,2 millioner i 2018 globalt. India står for 27 % av alle estimerte hendelsestilfeller over hele verden. M. tuberculosis (M.tb)-infeksjon kan resultere i aktivering av medfødt (monocytter, makrofager, dendrittiske celler, nøytrofiler, mastceller) og adaptiv (CD4+ og CD8+ T-celler, cytotoksiske markører) immunrespons som er nødvendig for beskyttelse. Beskyttende immunitet mot M. tuberculosis er ikke fullstendig forstått, men avhenger av et bredt spekter av medfødte og adaptive immunmekanismer. T-celle-mediert immunrespons er viktig i vertskontrollen av M. tuberculosis-infeksjon. CD4+ T-cellenes evne til å produsere gamma-interferon, som aktiverer fagocytter til å inneholde det intracellulære patogenet, er sentral i beskyttelsen. Faktisk er T-hjelper 1 (Th1)-celler og gamma-IFN som de produserer avgjørende for beskyttelse mot sykdom. Dette er tydelig fra den økte risikoen for tuberkulose hos individer med mangler i deres IFNγ og interleukin 12 (IL 12; som fremmer Th1-celledifferensiering) signalveier. Mange andre CD4+ T-celleundersett, i tillegg til gamma IFN-produserende Th1-celler, kan også ha en rolle; for eksempel ble IL 17-produserende CD4+ T-celler vist å mediere rekruttering av beskyttende Th1-celler til lungen ved M. tuberculosis-utfordring. Videre kan økte frekvenser av regulatoriske CD4+ T-regulerende (Treg) celler under aktiv sykdom sikre at Th1-celleresponsen ikke er overdreven, og dette vil bidra til å minimere lungeskade ved tuberkulose. CD8+ T-celleresponsen på M. tuberculosis er normalt av en lavere størrelsesorden enn CD4+ T-celleresponsen; CD8+ T-celler kan imidlertid modulere fagocyttaktivitet eller produsere molekyler som granulysin som kan være direkte cytotoksisk for mykobakteriene. På samme måte kan andre cytokiner, i tillegg til gamma IFN, også være avgjørende; for eksempel er tumornekrosefaktor-alfa viktig for å etablere granulomet, som er en velorganisert samling av medfødte og adaptive celler som dannes for å inneholde patogenet. Utvikling av TB-sykdom er et resultat av interaksjoner mellom miljøet, verten og patogenet, og kjente risikofaktorer inkluderer HIV-saminfeksjon, immunsvikt, diabetes mellitus, overbefolkning, underernæring og generell fattigdom.

Forbindelsen mellom tuberkulose og covid-19 er sannsynligvis toveis. Den midlertidige immunsuppresjonen indusert av tuberkulose kan øke følsomheten til pasienter for COVID-19, og COVID kan i sin tur også øke følsomheten for tuberkulose. I 2025 kan ytterligere 1,4 millioner TB-dødsfall oppstå som direkte konsekvens av COVID-19-pandemien. Sykdomsraten for COVID-19 var høy hos pasienter med aktiv tuberkulose. TB og SARS-CoV-2 er begge infeksjonssykdommer som primært angriper den alveolære regionen i lungene og deler vanlige symptommønstre. Både CD4- og CD8-tall ble kraftig redusert, og de overlevende T-cellene så ut til å demonstrere "funksjonell utmattelse". Denne uttømmingen av T-celler og dysfunksjonen kan forverre aktiv TB. Publiserte studier har rapportert at pasienter med tuberkulose og andre virusinfeksjoner hemmer vertens immunrespons som induksjon av type I interferoner ved influensainfeksjon, lavere gjennomsnitt av CD4+ og CD8+ T-celler og økt viral eliminering i sputum, avføring og undertrykkelse av cellulær immunitet. Nyere studier har rapportert at cytokiner ser ut til å spille en viktig rolle i COVID-19 og TB, og deres plasmanivåer assosiert med sykdommens alvorlighetsgrad. Det er spådd at personer med samtidig infeksjon har svekket beskyttende immunrespons og behandlingsresultater, spesielt når det gjelder behandling mot tuberkulose. Studier viste at SARS-CoV2 sameksisterende med TB resulterte i et redusert absolutt antall CD4+ og CD8+ T-celler og reduserte antistoffnivåer etter gjenoppretting av SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 med TB-pasienter viste forlenget viral eliminering fra avføring og sputum sammenlignet med TB. Studier har vist at SARS-CoV-2-sykdom stimulerer økt cytokinsekresjon, som interleukin-1, gamma-interferon, tumornekrosefaktor-alfa, interleukin-2 (IL-2), interleukin-4 (IL-4), interleukin-10 (IL-10), som til slutt fører til alvorlig betennelse og plasmanivåene deres var knyttet til sykdommens alvorlighetsgrad. Imidlertid er bare begrenset informasjon tilgjengelig om funksjonen til antigenspesifikk T-celle-mediert immunrespons mot COVID-19, spesifikt ved samtidig infeksjon med tuberkulose, siden begge sykdommen først og fremst rammer lungene.

Begrensede studier har vist at influensa induserer immunsystemets hyperaktivitet og forverrer lungetuberkulose, noe som fører til forverring av lungefunksjonen. Luftveisvirusinfeksjoner som eksisterer samtidig med TB forsinker vertens immunrespons og fører til mer alvorlige kliniske utfall. Samtidig infeksjon forverrer sannsynligvis betennelse gjennom økt sekresjon av cytokiner og akselererer utviklingen av alvorlig akutt respiratorisk syndrom og forverrer også TB-sykdommen og dens utfall. Derfor foreslår etterforskere at forståelse av mekanismer for immunregulering under SARS-CoV-2-sykdom kan føre til utvikling av bedre terapeutiske strategier, og resultatene av våre grunnleggende studier kan informere fremtidige planer for kliniske intervensjonsstudier. Den viktigste grunnleggende forskningskomponenten i denne studien kan identifisere kliniske parametere og behandlingsmetoder og for å forstå den immunologiske mekanismen for alvorlighetsgraden hos samtidig infiserte SARS-CoV-2- og TB-pasienter.

Hypotese: Etterforskere antar at endret immunitet på grunn av nåværende eller tidligere asymptomatisk sykdom med SARS-CoV-2-virus kan føre til endret immunrespons og systembiologi, økt alvorlighetsgrad og endrede behandlingsresultater ved TB-sykdom.