Vliv onemocnění SARS-CoV-2 na imunitní reakce, závažnost onemocnění a výsledky léčby u plicní tuberkulózy (COVID-19-TB)

Coronavirové onemocnění (COVID-19) je nové respirační infekční onemocnění způsobené těžkým akutním respiračním syndromem coronavirus 2 (SARS-CoV-2), který patří do čeledi coronaviridae s širokým rozšířením u lidí a zvířat. Tento virus je obalený a obsahuje jednovláknovou RNA s pozitivním smyslem o velikosti genomu přibližně 31 kb a dosud je považován za největší známý RNA vir. Jedinci infikovaní COVID-19 vykazují nízké až mírné symptomy (kašel, horečka a respirační tíseň) a přenášejí se převážně kapénkami z dýchacích cest. Přibližně 15 % infikovaných jedinců však projde těžkou pneumonií a přibližně 5 % z nich progreduje do syndromu akutní respirační tísně (ARDS), septického šoku a/nebo selhání více orgánů. K přenosu SARS-CoV-2 dochází kašláním a kýcháním, dotykem úst, nosu, očí, blízkým osobním kontaktem a dotykem předmětu kontaminovaného virem. Onemocnění SARS-CoV-2 může indukovat obě ramena vrozené i adaptivní imunity, ale nekontrolovaná zánětlivá vrozená imunita a oslabené adaptivní imunitní reakce mohou být spojeny s destruktivním poškozením tkáně, a to jak lokálně, tak systémově. Pacienti s těžkou formou COVID-19 vykazovali pokles lymfocytů a zvýšení IL-6, IL-10 a C-reaktivního proteinu. SARS-CoV-2 je celosvětová pandemická hrozba. Aktuálně, stejně jako k 5. srpnu, je celkový počet případů COVID-19 přibližně 18 354 342, celosvětově bylo hlášeno 696 147 úmrtí a postiženo je 216 zemí. V Indii bylo v důsledku COVID-19 infikováno přibližně 1 908 254 jedinců a 39 795 úmrtí. Onemocnění SARS-CoV-2 je často spojeno s neomezenou imunitní reakcí způsobenou hyperaktivací monocytů, makrofágů a zvýšených neutrofilů. K obraně proti COVID-19 je nutná jak humorální (produkce IgG, IgM, neutralizačních protilátek a snížené paměťové B lymfocyty), tak buněčná imunita (CD4+, CD8+ a cytotoxické markery). Kromě toho může aktivace Th1 / Th17 buněk vyvolat exacerbaci zánětlivé reakce.

Tuberkulóza (TBC) je jednou z nejvýznamnějších infekčních chorob na celém světě. Tuberkulóza (TBC), ačkoli je z velké části léčitelná nemoc, stále zůstává hlavní příčinou nemocnosti a úmrtnosti na celém světě. Podle Global Tuberculosis Report 2019 se odhaduje 10 milionů případů tuberkulózy a 1,2 milionu zabitých v roce 2018 na celém světě. Indie představuje 27 % všech odhadovaných případů incidentů na celém světě. Infekce M. tuberculosis (M. tb) by mohla vést k aktivaci vrozené (monocyty, makrofágy, dendritické buňky, neutrofily, žírné buňky) a adaptivní (CD4+ a CD8+ T buňky, cytotoxické markery) imunitní odpovědi, které jsou nezbytné pro ochranu. Ochranná imunita proti M. tuberculosis není zcela objasněna, ale závisí na široké škále vrozených a adaptivních imunitních mechanismů. Imunitní reakce zprostředkované T buňkami jsou důležité v hostitelské kontrole infekce M. tuberculosis. Schopnost CD4+ T buněk produkovat gama interferon, který aktivuje fagocyty, aby obsahovaly intracelulární patogen, je ústřední v ochraně. Pomocné T buňky 1 (Th1) a gama IFN, které produkují, jsou skutečně klíčové pro ochranu proti onemocnění. To je zřejmé ze zvýšeného rizika tuberkulózy u jedinců s nedostatkem signálních drah IFNγ a interleukinu 12 (IL 12; který podporuje diferenciaci Th1 buněk). Kromě Th1 buněk produkujících gama IFN může také hrát roli mnoho dalších podskupin CD4+ T buněk; například bylo ukázáno, že CD4+ T buňky produkující IL 17 zprostředkovávají nábor ochranných Th1 buněk do plic po expozici M. tuberculosis. Navíc zvýšená frekvence regulačních CD4+ T regulačních (Treg) buněk během aktivního onemocnění může zajistit, že odpověď Th1 buněk nebude nadměrná, a to by pomohlo minimalizovat poškození plic u tuberkulózy. Odpověď CD8+ T buněk na M. tuberculosis je normálně nižší než odpověď CD4+ T buněk; avšak CD8+ T buňky mohou modulovat aktivitu fagocytů nebo produkovat molekuly, jako je granulysin, které mohou být přímo cytotoxické pro mykobakterie. Podobně mohou být klíčové kromě gama IFN i další cytokiny; například tumor nekrotizující faktor-alfa je důležitý pro vznik granulomu, což je dobře organizovaná sbírka vrozených a adaptivních buněk, které se tvoří tak, aby obsahovaly patogen. Rozvoj onemocnění TBC je výsledkem interakcí mezi prostředím, hostitelem a patogenem a známé rizikové faktory zahrnují koinfekci HIV, imunodeficienci, diabetes mellitus, přelidnění, podvýživu a celkovou chudobu.

Spojení mezi TBC a COVID-19 bude pravděpodobně obousměrné. Dočasná imunosuprese vyvolaná tuberkulózou může zvýšit vnímavost pacientů k COVID-19 a COVID může naopak také zvýšit vnímavost k TBC. V roce 2025 by mohlo dojít k dalším 1,4 milionu úmrtí na TBC jako přímý důsledek pandemie COVID-19. Výskyt onemocnění COVID-19 byl vysoký u pacientů s aktivní TBC. TBC i SARS-CoV-2 jsou infekční onemocnění, která primárně napadají alveolární oblast plic a mají společné vzorce symptomů. Počty CD4 i CD8 byly vážně sníženy a zdálo se, že přežívající T buňky vykazují "funkční vyčerpání". Tato deplece a dysfunkce T buněk může zhoršit aktivní TBC. Publikované studie uvádějí, že pacienti s TBC a jinými virovými infekcemi brání hostitelským imunitním reakcím, jako je indukce interferonů typu I chřipkovou infekcí, nižší průměr CD4+ a CD8+ T buněk a zvýšená eliminace viru ve sputu, stolici a potlačení buněčné imunity. Nedávné studie uvádějí, že se zdá, že cytokiny hrají důležitou roli u COVID-19 a TBC a jejich plazmatické hladiny související se závažností onemocnění. Předpokládá se, že lidé s koinfekcí mají zhoršené ochranné imunitní reakce a výsledky léčby, konkrétně z hlediska antituberkulózní léčby. Studie ukázaly, že koexistence SARS-CoV2 s TB vedla ke snížení absolutního počtu CD4+ a CD8+ T buněk a snížení hladin protilátek po zotavení SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 s pacienty s TBC vykazovaly prodlouženou eliminaci viru ze stolice a sputa ve srovnání bez TBC. Studie prokázaly, že onemocnění SARS-CoV-2 stimuluje zvýšenou sekreci cytokinů, jako je interleukin-1, gama interferon, tumor nekrotizující faktor-alfa, interleukin-2 (IL-2), interleukin-4 (IL-4), interleukin-10 (IL-10), což nakonec vede k závažnému zánětu a jejich plazmatické hladiny byly spojeny se závažností onemocnění. K dispozici jsou však pouze omezené informace o funkci antigen-specifické T-buňkami zprostředkované imunitní odpovědi na COVID-19, konkrétně po koinfekci tuberkulózou, protože obě onemocnění primárně postihuje plíce.

Omezené studie prokázaly, že chřipka vyvolává hyperaktivitu imunitního systému a zhoršuje plicní tuberkulózu, což vede ke zhoršení funkce plic. Respirační virové infekce koexistující s TBC zpomalují imunitní reakce hostitele a vedou k závažnějším klinickým výsledkům. Koinfekce s největší pravděpodobností zhoršuje zánět prostřednictvím zvýšené sekrece cytokinů a urychluje rozvoj těžkého akutního respiračního syndromu a také zhoršuje onemocnění TBC a jeho výsledek. Vyšetřovatelé proto navrhují, že pochopení mechanismů imunitní regulace během onemocnění SARS-CoV-2 může vést k vývoji lepších terapeutických strategií a výsledky našich základních studií mohou být zdrojem budoucích plánů pro klinické intervenční studie. Hlavní základní výzkumná složka této studie by mohla identifikovat klinické parametry a léčebné metody a pochopit imunologický mechanismus závažnosti u koinfikovaných pacientů s SARS-CoV-2 a TBC.

Hypotéza: Výzkumníci předpokládají, že změněná imunita v důsledku současného nebo předchozího asymptomatického onemocnění virem SARS-CoV-2 by mohla vést ke změně imunitních reakcí a systémové biologie, zvýšené závažnosti a změněných výsledků léčby u onemocnění TBC.