Virkning af SARS-CoV-2 sygdom på immunresponser, sygdoms sværhedsgrad og behandlingsresultater ved lungetuberkulose (COVID-19-TB)

Coronavirus sygdom (COVID-19) er en ny respiratorisk infektionssygdom forårsaget af alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), som tilhører familien coronaviridae med stor spredning hos mennesker og dyr. Denne virus er indkapslet og indeholder positiv-sense, enkeltstrenget RNA med en genomstørrelse på ca. 31 kb og anses indtil videre for at være de største kendte RNA-vira. De COVID-19-inficerede individer udviser lave til beskedne symptomer (hoste, feber og åndedrætsbesvær) og overføres hovedsageligt af luftvejsdråber. Imidlertid fortsætter omkring 15 % af de inficerede personer til alvorlig lungebetændelse, og omkring 5 % af dem udvikler sig til akut respiratorisk distress syndrom (ARDS), septisk shock og/eller multipel organsvigt. Overførsel af SARS-CoV-2 sker ved hjælp af hoste og nysen, berøring af mund, næse, øjne, tæt personlig kontakt og berøring af en virus-kontamineret genstand. SARS-CoV-2 sygdom kan inducere både armene af medfødt og adaptiv immunitet, men ukontrolleret inflammatorisk medfødt immunitet og svækkede adaptive immunresponser kan være forbundet med destruktiv vævsskade, både lokalt og systemisk. Patienter med svær COVID-19 udviste et fald i lymfocytter og en forhøjelse af IL-6, IL-10 og C-reaktivt protein. SARS-CoV-2 er en global pandemisk trussel. I øjeblikket, som den 5. august, er det samlede antal COVID-19-tilfælde cirka 18.354.342 med 696.147 dødsfald på verdensplan, og 216 lande er berørt. I Indien blev cirka 1.908.254 individer smittet, og 39795 dødsfald skete på grund af COVID-19. SARS-CoV-2 sygdom er ofte forbundet med ubegrænset immunrespons, forårsaget af hyperaktivering af monocytter, makrofager og forhøjede neutrofiler. Både humoral (produktion af IgG, IgM, neutraliserende antistoffer og reducerede hukommelse B-celler) og cellemedieret (CD4+, CD8+ og cytotoksiske markører) immunitet er påkrævet til forsvar mod COVID-19. Derudover kan aktiveringen af ​​Th1/Th17-celler inducere forværringen af ​​det inflammatoriske respons.

Tuberkulose (TB) er en af ​​de vigtigste infektionssygdomme i verden. Tuberkulose (TB), selvom det stort set er en helbredelig sygdom, er stadig en væsentlig årsag til sygelighed og dødelighed på verdensplan. Ifølge Global Tuberculosis Report 2019 er der anslået 10 millioner tilfælde af tuberkulose og dræbte 1,2 millioner i 2018 globalt. Indien tegner sig for 27 % af alle anslåede hændelser på verdensplan. M. tuberculosis (M.tb) infektion kan resultere i aktivering af medfødt (monocytter, makrofager, dendritiske celler, neutrofiler, mastceller) og adaptive (CD4+ og CD8+ T-celler, cytotoksiske markører) immunrespons, som er nødvendige for beskyttelse. Beskyttende immunitet mod M. tuberculosis er ikke fuldstændigt forstået, men afhænger af en lang række medfødte og adaptive immunmekanismer. T-celle-medierede immunresponser er vigtige i værtskontrollen af ​​M. tuberculosis-infektion. CD4+ T-cellers evne til at producere gamma-interferon, som aktiverer fagocytter til at indeholde det intracellulære patogen, er central i beskyttelsen. Faktisk er T-hjælper 1 (Th1)-celler og gamma-IFN, som de producerer, afgørende for beskyttelse mod sygdom. Dette fremgår af den øgede risiko for tuberkulose hos individer med mangler i deres IFNγ og interleukin 12 (IL 12; som fremmer Th1-celledifferentiering) signalveje. Mange andre CD4+ T-celleundersæt, ud over gamma IFN-producerende Th1-celler, kan også have en rolle; for eksempel blev IL 17-producerende CD4+ T-celler vist at mediere rekrutteringen af ​​beskyttende Th1-celler til lungen efter M. tuberculosis-udfordring. Ydermere kan øgede frekvenser af regulatoriske CD4+ T-regulatoriske (Treg) celler under aktiv sygdom sikre, at Th1-celleresponsen ikke er overdreven, og dette vil hjælpe med at minimere lungeskade ved tuberkulose. CD8+ T-celleresponset på M. tuberculosis er normalt af en lavere størrelsesorden end CD4+ T-celleresponset; CD8+ T-celler kan imidlertid modulere fagocytaktivitet eller producere molekyler såsom granulysin, der kan være direkte cytotoksiske for mykobakterierne. På samme måde kan andre cytokiner ud over gamma IFN også være afgørende; for eksempel er Tumornekrosefaktor-alfa vigtig for at etablere granulomet, som er en velorganiseret samling af medfødte og adaptive celler, der dannes for at indeholde patogenet. Udvikling af TB-sygdom er resultatet af interaktioner mellem miljøet, værten og patogenet, og kendte risikofaktorer omfatter HIV co-infektion, immundefekt, diabetes mellitus, overbelægning, underernæring og generel fattigdom.

Forbindelsen mellem TB og COVID-19 er sandsynligvis tovejsbestemt. Den midlertidige immunsuppression induceret af tuberkulose kan øge patienternes modtagelighed for COVID-19, og COVID kan til gengæld også øge modtageligheden for tuberkulose. I 2025 kan yderligere 1,4 millioner TB-dødsfald forekomme som direkte konsekvens af COVID-19-pandemien. COVID-19 sygdomsraten var høj hos patienter med aktiv TB. TB og SARS-CoV-2 er begge infektionssygdomme, som primært angriber den alveolære region i lungerne og deler fælles symptommønstre. Både CD4- og CD8-tal blev alvorligt reduceret, og de overlevende T-celler så ud til at demonstrere "funktionel udmattelse". Denne udtømning og dysfunktion af T-celler kan forværre aktiv TB. Publicerede undersøgelser har rapporteret, at patienter med TB og andre virale infektioner hæmmer værtens immunreaktioner som induktion af type I-interferoner ved influenzainfektion, lavere gennemsnit af CD4+ og CD8+ T-celler og øget viral elimination i sputum, afføring og undertrykkelse af cellulær immunitet. Nylige undersøgelser har rapporteret, at cytokiner ser ud til at spille en vigtig rolle i COVID-19 og TB og deres plasmaniveauer forbundet med sygdommens sværhedsgrad. Det forudsiges, at personer med samtidig infektion har nedsat beskyttende immunrespons og behandlingsresultater, specifikt hvad angår anti-tuberkulosebehandling. Undersøgelser viste, at SARS-CoV2 sameksisterende med TB resulterede i et reduceret absolut antal CD4+ og CD8+ T-celler og reducerede antistofniveauer efter genopretning af SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 med TB-patienter udviste forlænget viral elimination fra afføring og opspyt i sammenligning uden TB. Undersøgelser har vist, at SARS-CoV-2-sygdom stimulerer øget cytokinsekretion, såsom interleukin-1, gamma-interferon, tumornekrosefaktor-alfa, interleukin-2 (IL-2), interleukin-4 (IL-4), interleukin-10 (IL-10), der i sidste ende fører til alvorlig inflammation, og deres plasmaniveauer var forbundet med sygdommens sværhedsgrad. Der er dog kun begrænset information tilgængelig om funktionen af ​​antigenspecifik T-celle-medieret immunrespons på COVID-19 specifikt ved samtidig infektion med tuberkulose, da begge sygdomme primært påvirker lungerne.

Begrænsede undersøgelser har vist, at influenza inducerer immunsystemets hyperaktivitet og forværrer lungetuberkulose, hvilket fører til forværring af lungefunktionen. Luftvejsvirale infektioner, der eksisterer sideløbende med TB, forsinker værtens immunrespons og fører til mere alvorlige kliniske resultater. Samtidig infektion forværrer højst sandsynligt inflammation gennem øget sekretion af cytokiner og accelererer udviklingen af ​​alvorligt akut respiratorisk syndrom og forværrer også TB-sygdommen og dens udfald. Derfor foreslår efterforskere, at forståelse af mekanismer for immunregulering under SARS-CoV-2-sygdom kan føre til udvikling af bedre terapeutiske strategier, og resultaterne af vores grundlæggende undersøgelser kan informere fremtidige planer for kliniske interventionelle undersøgelser. Den vigtigste grundlæggende forskningskomponent i denne undersøgelse kan identificere kliniske parametre og behandlingsmetoder og for at forstå den immunologiske mekanisme for sværhedsgraden hos coinficerede SARS-CoV-2- og TB-patienter.

Hypotese: Efterforskere antager, at ændret immunitet på grund af nuværende eller tidligere asymptomatisk sygdom med SARS-CoV-2-virus kan føre til ændrede immunresponser og systembiologi, øget sværhedsgrad og ændrede behandlingsresultater ved TB-sygdom.