SARS-CoV-2-taudin vaikutus immuunivasteisiin, taudin vakavuuteen ja hoitotuloksiin keuhkotuberkuloosissa (COVID-19-TB)

Koronavirustauti (COVID-19) on uusi hengitystieinfektiotauti, jonka aiheuttaa vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 (SARS-CoV-2), joka kuuluu coronaviridae-heimoon ja on laajalti levinnyt ihmisissä ja eläimissä. Tämä virus on vaipallinen ja sisältää positiivista yksijuosteista RNA:ta, jonka genomikoko on noin 31 kb, ja sitä pidetään toistaiseksi suurimpana tunnettuna RNA-viruksena. COVID-19-tartunnan saaneilla henkilöillä on vähäisiä tai vaatimattomia oireita (yskä, kuume ja hengitysvaikeudet), ja ne tarttuvat pääasiassa hengityspisaroiden välityksellä. Kuitenkin noin 15 % tartunnan saaneista henkilöistä kehittyy vakavaan keuhkokuumeeseen ja noin 5 % heistä etenee akuuttiin hengitysvaikeusoireyhtymään (ARDS), septiseen sokkiin ja/tai monielinten vajaatoimintaan. SARS-CoV-2 tarttuu yskimällä ja aivastamalla, koskettamalla suuta, nenää, silmiä, lähikontaktissa ja koskettamalla viruksen saastuttamaa esinettä. SARS-CoV-2-tauti voi indusoida sekä synnynnäisen että adaptiivisen immuniteetin käsivarret, mutta hallitsematon tulehduksellinen synnynnäinen immuniteetti ja heikentyneet adaptiiviset immuunivasteet voivat liittyä tuhoaviin kudosvaurioihin sekä paikallisesti että systeemisesti. Potilailla, joilla oli vaikea COVID-19, lymfosyyttien määrä väheni ja IL-6:n, IL-10:n ja C-reaktiivisen proteiinin määrä lisääntyi. SARS-CoV-2 on maailmanlaajuinen pandemiauhka. Tällä hetkellä, elokuun 5. päivänä, COVID-19-tapausten kokonaismäärä on noin 18 354 342, ja maailmanlaajuisesti raportoitiin 696 147 kuolemantapausta ja 216 maata. Intiassa noin 1 908 254 ihmistä sai tartunnan ja 39 795 kuoli COVID-19:n vuoksi. SARS-CoV-2-tautiin liittyy usein rajoittamaton immuunivaste, joka johtuu monosyyttien, makrofagien ja kohonneiden neutrofiilien hyperaktivaatiosta. Sekä humoraalista (IgG:n, IgM:n tuotanto, neutraloivien vasta-aineiden ja vähentyneen muistin B-solujen tuotanto) että soluvälitteistä (CD4+, CD8+ ja sytotoksiset markkerit) immuniteettia tarvitaan puolustautumaan COVID-19:ää vastaan. Lisäksi Th1/Th17-solujen aktivaatio voi indusoida tulehdusvasteen pahenemista.

Tuberkuloosi (TB) on yksi tärkeimmistä tartuntataudeista ympäri maailmaa. Tuberkuloosi (TB), vaikka se on suurelta osin parannettavissa oleva sairaus, on edelleen merkittävä sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy maailmanlaajuisesti. Global Tuberculosis Report 2019 -raportin mukaan vuonna 2018 maailmassa on arviolta 10 miljoonaa tuberkuloositapausta ja kuoli 1,2 miljoonaa. Intian osuus kaikista arvioiduista tapauksista maailmanlaajuisesti on 27 prosenttia. M. tuberculosis (M.tb) -infektio voi johtaa suojan kannalta välttämättömien synnynnäisten (monosyytit, makrofagit, dendriittisolut, neutrofiilit, syöttösolut) ja adaptiivisen (CD4+- ja CD8+ T-solut, sytotoksiset markkerit) immuunivasteen aktivoitumiseen. Suojaavaa immuniteettia M. tuberculosis -bakteeria vastaan ​​ei täysin ymmärretä, vaan se riippuu monista synnynnäisistä ja mukautuvista immuunimekanismeista. T-soluvälitteiset immuunivasteet ovat tärkeitä M. tuberculosis -infektion isäntäkontrollissa. CD4+ T-solujen kyky tuottaa gamma-interferonia, joka aktivoi fagosyytit sisältämään solunsisäisen patogeenin, on keskeinen suojassa. Itse asiassa T-auttaja 1 (Th1) -solut ja niiden tuottama gamma-IFN ovat erittäin tärkeitä taudeilta suojautumisen kannalta. Tämä käy ilmi lisääntyneestä tuberkuloosiriskistä henkilöillä, joilla on puutteita IFNy:n ja interleukiini 12:n (IL 12; joka edistää Th1-solujen erilaistumista) signalointireittejä. Monilla muilla CD4+-T-solualaryhmillä, gamma-IFN:ää tuottavien Th1-solujen lisäksi, voi myös olla rooli; esimerkiksi IL 17:ää tuottavien CD4+ T-solujen osoitettiin välittävän suojaavien Th1-solujen kerääntymistä keuhkoihin M. tuberculosis -altistuksen yhteydessä. Lisäksi säätelevien CD4+ T-säätelysolujen (Treg) lisääntyneet taajuudet aktiivisen taudin aikana voivat varmistaa, että Th1-soluvaste ei ole liiallinen, ja tämä auttaisi minimoimaan keuhkovaurioita tuberkuloosissa. CD8+ T-soluvaste M. tuberculosisille on normaalisti pienempi kuin CD4+ T-soluvaste; CD8+ T-solut voivat kuitenkin moduloida fagosyyttien aktiivisuutta tai tuottaa molekyylejä, kuten granulysiiniä, jotka voivat olla suoraan sytotoksisia mykobakteereille. Samoin muut sytokiinit voivat gamma-IFN:n lisäksi olla ratkaisevia; esimerkiksi tuumorinekroositekijä-alfa on tärkeä granulooman muodostumiselle, joka on hyvin organisoitu kokoelma synnynnäisiä ja mukautuvia soluja, jotka muodostuvat sisältämään patogeenin. Tuberkuloositaudin kehittyminen johtuu ympäristön, isännän ja taudinaiheuttajan välisistä vuorovaikutuksista, ja tunnettuja riskitekijöitä ovat HIV-yhteisinfektio, immuunipuutos, diabetes mellitus, ylikansoitus, aliravitsemus ja yleinen köyhyys.

Tuberkuloosin ja COVID-19:n välinen yhteys on todennäköisesti kaksisuuntainen. Tuberkuloosin aiheuttama tilapäinen immunosuppressio voi lisätä potilaiden alttiutta COVID-19:lle, ja COVID voi puolestaan ​​lisätä myös tuberkuloosialttiutta. Vuonna 2025 COVID-19-pandemian välittömänä seurauksena voi tapahtua vielä 1,4 miljoonaa tuberkuloosikuolemaa. COVID-19-tautiprosentti oli korkea potilailla, joilla oli aktiivinen tuberkuloosi. TB ja SARS-CoV-2 ovat molemmat tartuntatauteja, jotka hyökkäävät ensisijaisesti keuhkojen keuhkorakkuloihin ja joilla on yhteisiä oireita. Sekä CD4- että CD8-määrät vähenivät voimakkaasti, ja eloon jääneet T-solut näyttivät osoittavan "toiminnallista uupumusta". Tämä T-solujen ehtyminen ja toimintahäiriö voivat pahentaa aktiivista tuberkuloosia. Julkaistut tutkimukset ovat raportoineet, että tuberkuloosia ja muita virusinfektioita sairastavat potilaat estävät isännän immuunivasteita, kuten tyypin I interferonien induktio influenssainfektiolla, alhaisempi CD4+- ja CD8+ T-solujen keskiarvo ja lisääntynyt viruksen eliminaatio ysköksessä, ulosteessa ja soluimmuniteetin tukahduttaminen. Viimeaikaiset tutkimukset ovat raportoineet, että sytokiinit näyttävät olevan tärkeä rooli COVID-19:ssä ja tuberkuloosissa, ja niiden plasmatasot liittyvät sairauden vaikeusasteeseen. On ennustettu, että ihmisillä, joilla on yhteisinfektio, suojaava immuunivaste ja hoitotulokset ovat heikentyneet erityisesti tuberkuloosihoidon osalta. Tutkimukset osoittivat, että SARS-CoV2:n ja tuberkuloosin rinnakkaiselo johti CD4+- ja CD8+-T-solujen absoluuttisen lukumäärän vähenemiseen ja vasta-ainetasojen laskuun SARS-CoV-2:n toipumisen jälkeen. SARS-CoV-2 tuberkuloosipotilailla osoitti pitkittynyttä viruksen eliminaatiota ulosteesta ja ysköksestä verrattuna ilman tuberkuloosia. Tutkimukset ovat osoittaneet, että SARS-CoV-2-tauti stimuloi lisääntynyttä sytokiinieritystä, kuten interleukiini-1, gamma-interferoni, tuumorinekroositekijä-alfa, interleukiini-2 (IL-2), interleukiini-4 (IL-4), interleukiini-10 (IL-10), joka lopulta johtaa vakavaan tulehdukseen, ja niiden plasmatasot yhdistettiin taudin vakavuuteen. Antigeenispesifisen T-soluvälitteisen immuunivasteen toiminnasta COVID-19:lle erityisesti tuberkuloositartunnan yhteydessä on kuitenkin saatavilla vain vähän tietoa, koska molemmat sairaudet vaikuttavat ensisijaisesti keuhkoihin.

Rajoitetut tutkimukset ovat osoittaneet, että influenssa aiheuttaa immuunijärjestelmän yliaktiivisuutta ja pahentaa keuhkotuberkuloosia, mikä johtaa keuhkojen toiminnan huononemiseen. Hengitysteiden virusinfektiot, jotka esiintyvät samanaikaisesti tuberkuloosin kanssa, hidastavat isännän immuunivastetta ja johtavat vakavampiin kliinisiin tuloksiin. Yhteisinfektio todennäköisesti pahentaa tulehdusta lisääntyneen sytokiinierityksen kautta ja nopeuttaa vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän kehittymistä sekä pahentaa tuberkuloositautia ja sen lopputulosta. Tästä syystä tutkijat ehdottavat, että immuunisäätelymekanismien ymmärtäminen SARS-CoV-2-taudin aikana voi johtaa parempien terapeuttisten strategioiden kehittämiseen ja perustavanlaatuisten tutkimustemme tulokset voivat antaa tietoja tulevista kliinisten interventiotutkimusten suunnitelmista. Tämän tutkimuksen tärkein perustutkimuskomponentti voisi tunnistaa kliiniset parametrit ja hoitomenetelmät sekä ymmärtää immunologisen mekanismin vakavuuden suhteen SARS-CoV-2- ja tuberkuloosipotilailla.

Hypoteesi: Tutkijat olettavat, että muuttunut immuniteetti, joka johtuu SARS-CoV-2-viruksen aiheuttamasta nykyisestä tai aiemmasta oireettomasta sairaudesta, voi johtaa muuttuneisiin immuunivasteisiin ja systeemibiologiaan, lisääntyneeseen vakavuusasteeseen ja muutettuihin hoitotuloksiin tuberkuloositaudissa.