リヒター症候群患者におけるオビヌツズマブ、イブルチニブ、およびベネトクラクスの有効性と安全性を評価する研究。

リヒター症候群 (RS) は、生命を脅かす慢性リンパ性白血病 (CLL) の合併症です。 これは、組織病理学および生物学における切り替えに関連しており、一般に、元の CLL クローンがびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 (DLBCL) に変換されます。 RS の発症には、B 症状の発症、リンパ節腫脹の急速な増殖、節外性疾患、LDH の有意な上昇、および侵襲性または閉塞性のプロセスによる関連する多臓器不全が伴います。

以前の研究により、RS の異なる進化パターンに関する一般的な知識が増え、変換の素因となる危険因子と分子イベントのより深い理解が得られました。 しかし、現在のところ、標的となる異常はほとんどなく、治療はほとんど効果がなく、予後は不良であり、これらの患者には、より良い治療戦略に対する満たされていない高い医学的ニーズが残されています。

RS は CLL 患者の 2 ～ 10% に発生し、発生率は年間 0.5% です。 RS の分子病因には、症例の 50 ～ 60% における TP53 腫瘍抑制遺伝子の不活性化と、症例の約 30% における NOTCH1 および MYC の異常の活性化が含まれます。

RS のこれらの異なる分子フットプリントは化学療法抵抗性であり、反応率が低く転帰が悪い積極的な臨床経過につながります。 RS 患者は通常、臨床試験から除外されており、今日の RS 治療には確立された標準治療はありません。

DLBCL-RS の治療において多くの化学療法レジメンが評価されており、その結果、40% ～ 60% の範囲の全体的な奏効が得られました。それぞれ6〜21ヶ月。

イスラエルでは、新たに診断された DLBCL-RS に使用される現在の治療戦略は、アントラサイクリンベースのレジメン、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン (R-CHOP) です。 この治療レジメンは、ドイツの CLL 研究グループの試験によって前向きに評価された 15 人の DLBCL-RS 患者のコホート研究で、有効性が低いことが示されました。 ORR は 67% で、完全奏効 (CR) はわずか 7% でした。 これらの患者の PFS の中央値と OS の中央値は、それぞれ 10 か月と 21 か月でした。 DLBCL-RS または CLL 患者に対する R-CHOP の安全性プロファイルに関しては、この研究に登録された 60 人中 15 人 (25%) の患者が、治療関連の毒性のために計画よりも早く治療を中止しました。

根底にある攻撃的な疾患に加えて、ほとんどの RS 患者はしばしば高齢であり、他の多くの併存疾患に苦しんでいることを考慮に入れると、患者スキャンの 10%-15% のみが治癒の可能性がある同種造血幹細胞移植 (HSCT) を受けます。 . さらに、集中的な化学療法レジメンは、この人口グループにとって非常に有毒であり、過度の治療関連の罹患率につながります。 したがって、臨床試験に DLBCL-RS 患者を登録することは正当化され、特に素因のある下線を引く CLL 疾患にクローン的に関連する RS 患者は正当化されます。 免疫化学療法の活性が低いため、RS の治療に新しい薬剤を使用できる可能性に大きな関心が寄せられています。

抗 CD20 抗体の組み合わせの毒性と有効性 (例: オビヌツズマブまたはリツキシマブ) とイブルチニブおよび/またはベネトクラクスの併用療法は、CLL の再発患者とナイーブ患者の両方ですでに報告されています。 これら 3 つの薬剤を組み合わせて使用​​すると、CLL で非常に活性が高く、扱いやすい副作用があります。 さらに、最近の報告では、単剤としてのイブルチニブまたはベネトクラックスによる治療が RS で有効であることが示されました。

ここで研究者らは、RS患者におけるイブルチニブ、ベネトクラクス、およびオビヌツズマブの併用による安全性と有効性を評価することを目的とした、第2相、非盲検、無作為化、単一群、多施設研究を提案しています。