Eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Obinutuzumab, Ibrutinib und Venetoclax bei Patienten mit Richter-Syndrom;

Das Richter-Syndrom (RS) ist eine lebensbedrohliche Komplikation der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL). Es ist mit einem Wechsel in der Histopathologie und Biologie verbunden, im Allgemeinen mit einer Transformation des ursprünglichen CLL-Klons zum diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL). Die Entwicklung von RS wird begleitet vom Auftreten von B-Symptomen, schnellem Wachstum der Lymphadenopathie, extranodaler Erkrankung, signifikanten LDH-Erhöhungen und damit verbundener Multiorgandysfunktion durch invasive oder obstruktive Prozesse.

Frühere Forschungen haben das allgemeine Wissen über die unterschiedlichen Evolutionsmuster von RS erweitert und ein tieferes Verständnis der Risikofaktoren und molekularen Ereignisse geliefert, die für eine Transformation prädisponieren. Derzeit gibt es jedoch nur wenige zielgerichtete Aberrationen und die Behandlung ist weitgehend unwirksam mit einer düsteren Prognose, was diese Patienten mit einem hohen ungedeckten medizinischen Bedarf an besseren Behandlungsstrategien zurücklässt.

RS tritt bei 2-10 % der CLL-Patienten mit einer Inzidenzrate von 0,5 % pro Jahr auf. Die molekulare Pathogenese von RS umfasst die Inaktivierung des TP53-Tumorsuppressorgens in 50–60 % der Fälle und die Aktivierung von Aberrationen von NOTCH1 und MYC in etwa 30 % der Fälle.

Diese ausgeprägten molekularen Fußabdrücke von RS sind Chemoresistenz, die zu einem aggressiven klinischen Verlauf mit niedrigen Ansprechraten und schlechten Ergebnissen führen. Patienten mit RS sind in der Regel von klinischen Studien ausgeschlossen, und es gibt heute keinen etablierten Behandlungsstandard für die Behandlung von RS.

Bei der Behandlung von DLBCL-RS wurde eine Reihe von Chemotherapieschemata untersucht, die zu einem Gesamtansprechen zwischen 40 % und 60 % führten, das nur von kurzer Dauer war und ein enttäuschendes progressionsfreies Überleben (PFS) und ein Gesamtüberleben (OS) zwischen 3 und 10 aufwies 6 - 21 Monate.

In Israel ist die derzeitige Behandlungsstrategie für neu diagnostiziertes DLBCL-RS ein Anthrazyklin-basiertes Regime, Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP). Dieses Behandlungsschema hat in einer Kohortenstudie mit 15 DLBCL-RS-Patienten, die prospektiv von einer deutschen CLL-Studiengruppe ausgewertet wurde, eine schlechte Wirksamkeit gezeigt. Die ORR betrug 67 % mit nur 7 % vollständigem Ansprechen (CR). Das mediane PFS und das mediane OS betrugen bei diesen Patienten 10 bzw. 21 Monate. In Bezug auf das Sicherheitsprofil von R-CHOP für Patienten mit DLBCL-RS oder CLL-Patienten wurde die Therapie bei 15 der 60 (25 %) Patienten, die in diese Studie aufgenommen wurden, aufgrund der behandlungsbedingten Toxizität früher als geplant abgebrochen.

In Anbetracht der Tatsache, dass die meisten RS-Patienten neben der aggressiven Grunderkrankung häufig in einem fortgeschrittenen Alter sind und an zahlreichen anderen Komorbiditäten leiden, werden daher nur 10% -15% der Patienten einer potenziell kurativen allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) unterzogen. . Darüber hinaus sind intensive Chemotherapien für diese Bevölkerungsgruppe hochgradig toxisch und führen zu einer übermäßigen behandlungsbedingten Morbidität. Die Aufnahme von DLBCL-RS-Patienten in klinische Studien ist daher gerechtfertigt, insbesondere solche mit RS, die klonal mit der prädisponierten zugrunde liegenden CLL-Erkrankung verwandt sind. Aufgrund der geringen Aktivität der Immunchemotherapie ist die Möglichkeit, neue Wirkstoffe bei der Behandlung von RS einzusetzen, von großem Interesse.

Die Toxizität und Wirksamkeit der Kombination aus Anti-CD20-Antikörper (z. Obinutuzumab oder Rituximab) mit Ibrutinib und/oder Venetoclax wurden bereits sowohl bei rezidivierten als auch bei naiven Patienten mit CLL berichtet. Die Verwendung dieser drei Wirkstoffe in Kombination ist bei CLL hochaktiv und hat beherrschbare Nebenwirkungen. Darüber hinaus zeigten jüngste Berichte, dass die Behandlung mit Ibrutinib oder Venetoclax als Einzelmedikament bei RS wirksam ist.

Hierin schlagen die Prüfärzte eine offene, nicht randomisierte, einarmige, multizentrische Phase-2-Studie vor, die darauf abzielt, die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von Ibrutinib, Venetoclax und Obinutuzumab bei Patienten mit RS zu bewerten.