Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania obinutuzumabu, ibrutynibu i wenetoklaksu u pacjentów z zespołem Richtera;

6 grudnia 2021 zaktualizowane przez: Bnai Zion Medical Center

Prospektywne badanie II fazy oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania obinutuzumabu, ibrutynibu i wenetoklaksu u pacjentów z zespołem Richtera. Protokół GIVeRS: w imieniu izraelskiej grupy badawczej CLL

Zespół Richtera (RS) jest zagrażającym życiu powikłaniem przewlekłej białaczki limfatycznej (PBL). Jest to związane ze zmianą w histopatologii i biologii, na ogół z transformacją oryginalnego klonu CLL w chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (DLBCL). Rozwojowi RS towarzyszą objawy B, szybki wzrost węzłów chłonnych, choroba pozawęzłowa, znaczny wzrost aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i związana z tym dysfunkcja wielonarządowa spowodowana procesami inwazyjnymi lub obturacyjnymi. RS występuje u 2-10% pacjentów z CLL z częstością występowania 0,5% rocznie. Molekularna patogeneza RS obejmuje inaktywację genu supresorowego białka nowotworowego p53 (TP53) w 50-60% przypadków oraz aktywację aberracji NOTCH1 i onkogenu myelocytomatozy (MYC) w około 30% przypadków. .

Te wyraźne ślady molekularne RS to chemiooporność prowadząca do agresywnego przebiegu klinicznego z niskim odsetkiem odpowiedzi i złymi wynikami. Biorąc pod uwagę, że oprócz podstawowej agresywnej choroby, większość pacjentów z RS jest często w podeszłym wieku i cierpi na liczne inne choroby współistniejące. Ponadto schematy intensywnej chemioterapii są wysoce toksyczne dla tej grupy populacji i prowadzą do nadmiernej chorobowości związanej z leczeniem. Włączanie pacjentów z DLBCL-RS do badań klinicznych jest zatem uzasadnione, szczególnie tych z RS, który jest klonalnie powiązany z predysponowaną chorobą podkreślającą CLL. Ze względu na słabą aktywność immunochemioterapii możliwość zastosowania nowych środków w leczeniu RS cieszy się dużym zainteresowaniem.

Toksyczność i skuteczność połączenia klastrów przeciwciał przeciw antygenowi różnicowania 20 (anty-CD20) (np. Obinutuzumab lub rytuksymab) z ibrutynibem i (lub) wenetoklaksem zgłaszano już zarówno u pacjentów z PBL, jak i u pacjentów z nawrotem choroby. Zastosowanie tych trzech środków w połączeniu jest wysoce aktywne w CLL i ma możliwe do opanowania skutki uboczne. Ponadto ostatnie doniesienia wykazały, że leczenie ibrutynibem lub wenetoklaksem jako pojedynczym lekiem jest aktywne w RS.

Badacze proponują tutaj otwarte, nierandomizowane, jednoramienne, wieloośrodkowe badanie fazy 2, mające na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności skojarzenia ibrutynibu, wenetoklaksu i obinutuzumabu u pacjentów z RS

.

Przegląd badań

Status

Rekrutacyjny

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Zespół Richtera (RS) jest zagrażającym życiu powikłaniem przewlekłej białaczki limfatycznej (PBL). Jest to związane ze zmianą w histopatologii i biologii, na ogół z transformacją oryginalnego klonu CLL w chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (DLBCL). Rozwojowi RS towarzyszy pojawienie się objawów B, szybki wzrost węzłów chłonnych, choroba pozawęzłowa, znaczny wzrost LDH i związana z tym dysfunkcja wielonarządowa spowodowana procesami inwazyjnymi lub obturacyjnymi.

Poprzednie badania poszerzyły ogólną wiedzę na temat różnych wzorców ewolucyjnych RS i zapewniły głębsze zrozumienie czynników ryzyka i zdarzeń molekularnych predysponujących do transformacji. Jednak obecnie istnieje kilka głównych aberracji, które można ukierunkować, a leczenie jest w dużej mierze nieskuteczne z ponurymi rokowaniami, pozostawiając tych pacjentów z niezaspokojoną potrzebą medyczną w zakresie lepszych strategii leczenia.

RS występuje u 2-10% pacjentów z PBL, a częstość występowania wynosi 0,5% rocznie. Molekularna patogeneza RS obejmuje inaktywację genu supresorowego guza TP53 w 50-60% przypadków i aktywację aberracji NOTCH1 i MYC w około 30% przypadków.

Te wyraźne ślady molekularne RS to chemiooporność prowadząca do agresywnego przebiegu klinicznego z niskimi wskaźnikami odpowiedzi i złymi wynikami. Pacjenci z RS są zwykle wykluczani z badań klinicznych i obecnie nie ma ustalonego standardu postępowania w leczeniu RS.

Oceniono wiele schematów chemioterapii w leczeniu DLBCL-RS, uzyskując ogólne odpowiedzi w zakresie od 40% do 60%, które są krótkotrwałe z rozczarowującymi przeżyciami wolnymi od progresji choroby (PFS) i przeżycia całkowitego (OS) w zakresie od 3 do 10 6 - 21 miesięcy, odpowiednio.

W Izraelu obecną strategią leczenia nowo zdiagnozowanego DLBCL-RS jest schemat oparty na antracyklinie, rytuksymabie, cyklofosfamidzie, doksorubicynie, winkrystynie i prednizonie (R-CHOP). Ten schemat leczenia wykazał słabą skuteczność w badaniu kohortowym 15 pacjentów z DLBCL-RS, ocenianych prospektywnie w niemieckim badaniu grupy badawczej CLL. ORR wyniósł 67%, przy zaledwie 7% pełnej odpowiedzi (CR). Mediana PFS i mediana OS wyniosły odpowiednio 10 i 21 miesięcy u tych pacjentów. Jeśli chodzi o profil bezpieczeństwa R-CHOP u pacjentów z DLBCL-RS lub CLL, u 15 z 60 (25%) pacjentów włączonych do tego badania terapię przerwano wcześniej niż planowano z powodu toksyczności związanej z leczeniem.

Biorąc pod uwagę, że oprócz podstawowej agresywnej choroby, większość pacjentów z RS jest często w podeszłym wieku i cierpi na liczne inne choroby współistniejące, dlatego tylko 10%-15% pacjentów jest poddawanych potencjalnie leczniczemu allogenicznemu przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) . Ponadto schematy intensywnej chemioterapii są wysoce toksyczne dla tej grupy populacji i prowadzą do nadmiernej chorobowości związanej z leczeniem. Włączanie pacjentów z DLBCL-RS do badań klinicznych jest zatem uzasadnione, szczególnie tych z RS, który jest klonalnie powiązany z predysponowaną chorobą podkreślającą CLL. Ze względu na słabą aktywność immunochemioterapii możliwość zastosowania nowych środków w leczeniu RS cieszy się dużym zainteresowaniem.

Toksyczność i skuteczność kombinacji przeciwciał anty-CD20 (np. Obinutuzumab lub rytuksymab) z ibrutynibem i (lub) wenetoklaksem zgłaszano już zarówno u pacjentów z PBL, jak i u pacjentów z nawrotem choroby. Zastosowanie tych trzech środków w połączeniu jest wysoce aktywne w CLL i ma możliwe do opanowania skutki uboczne. Ponadto ostatnie doniesienia wykazały, że leczenie ibrutynibem lub wenetoklaksem jako pojedynczym lekiem jest aktywne w RS.

Badacze proponują tutaj otwarte, nierandomizowane, jednoramienne, wieloośrodkowe badanie fazy 2, mające na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności skojarzenia ibrutynibu, wenetoklaksu i obinutuzumabu u pacjentów z RS.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Oczekiwany)

15

Faza

  • Faza 2

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Kontakt w sprawie studiów

Kopia zapasowa kontaktu do badania

Lokalizacje studiów

  • Izrael
      • Haifa, Izrael
      • Jerusalem, Izrael
        • Rekrutacyjny
        • Hadassah Medical Center
        • Kontakt:
      • Tel Aviv, Izrael
        • Rekrutacyjny
        • TASMC
        • Kontakt:
      • Tel HaShomer, Izrael

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  1. Uczestnik musi mieć ukończone 18 lat.
  2. Pacjenci z histopatologicznym potwierdzeniem transformacji Richtera w rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (DLBCL).
  3. Pacjenci muszą mieć co najmniej 1 mierzalne miejsce choroby zgodnie ze poprawionymi kryteriami odpowiedzi dla chłoniaka złośliwego. Miejsce choroby musi być większe niż 1,5 cm w osi długiej niezależnie od pomiaru w osi krótkiej lub większe niż 1,0 cm w osi krótkiej niezależnie od pomiaru w osi długiej i wyraźnie mierzalne w 2 prostopadłych wymiarach.
  4. Status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2; ECOG 3 jest dozwolony tylko wtedy, gdy jest powiązany z RS.
  5. Odpowiednia czynność nerek, na co wskazuje szacunkowy klirens kreatyniny większy niż 30 ml/min, odpowiednia liczba płytek krwi > 25 x 109/l, odpowiednia czynność wątroby, na co wskazuje stężenie bilirubiny całkowitej < x 2 i aktywność aminotransferaz alaninowych (AlAT) < x 2,5 instytucjonalnych górnych normalnych poziomów, chyba że można je bezpośrednio przypisać RS lub zespołowi Gilberta.
  6. Ujemny wynik testu serologicznego na wirusowe zapalenie wątroby typu B (ujemny na wirusowe zapalenie wątroby typu Bc, pacjenci z pozytywnym wynikiem na wirusowe zapalenie wątroby typu Bc mogą być włączeni, jeśli reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) na HBV DNA jest ujemny) i ujemny wynik testu na obecność wirusa HIV, wykonane w ciągu 6 tygodni przed włączeniem.
  7. Zdolność i zgoda na udzielenie pisemnej świadomej zgody oraz przestrzeganie harmonogramu wizyty studyjnej i innych wymagań protokołu.

Kryteria wyłączenia:

  1. Zdiagnozowany lub leczony nowotwór złośliwy inny niż DLBCL-RS lub CLL/chłoniak z małych limfocytów (SLL), z wyjątkiem:

    1. Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby obecnej w momencie włączenia.
    2. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub czerniak soczewicowaty maligna bez objawów choroby.
    3. Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby.
  2. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania lub dowolna choroba serca klasy 3 (umiarkowanej) lub klasy 4 (ciężkiej) zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association.
  3. Wymaga leczenia przeciwkrzepliwego kumadyną lub równoważnymi antagonistami witaminy K (np. fenprokumonem).
  4. Konieczność leczenia silnymi inhibitorami/induktorami CYP3A4 i CYP3A5.
  5. Udokumentowana oporność na ibrutynib i/lub wenetoklaks.
  6. Kobiety w ciąży i matki karmiące (u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia; dalsze testy ciążowe będą wykonywane regularnie).

  7. Płodni mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, chyba że:

    1. jałowe chirurgicznie lub ≥ 2 lata po wystąpieniu menopauzy
    2. Chęć stosowania dwóch niezawodnych metod antykoncepcji, w tym jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji (indeks Pearla <1) i jednej dodatkowej skutecznej (barierowej) metody podczas leczenia w ramach badania i przez 18 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramach badania.
  8. Dodatni wynik testu serologicznego na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV; reakcja łańcuchowa polimerazy RNA [PCR]-dodatni) lub aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV; DNA PCR-dodatni) lub jakiejkolwiek niekontrolowanej aktywnej infekcji ogólnoustrojowej. W badaniu mogą brać udział osoby z ujemnym wynikiem testu PCR HBV i HCV.
  9. Niezdolność prawna.
  10. Każda zagrażająca życiu choroba, stan chorobowy lub dysfunkcja układu narządów, które zdaniem badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika, zakłócić wchłanianie lub metabolizm kapsułek ibrutynibu lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko.
  11. Udział w innych badaniach klinicznych, w tym z innymi badanymi czynnikami nieuwzględnionymi w tym badaniu, w ciągu 30 dni od rozpoczęcia tego badania i przez cały czas trwania tego badania.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: połączenie ibrutynibu, wenetoklaksu i obinutuzumabu

  1. Infuzja dożylna obinutuzumabu:

    Cykle 1: Dzień 1: Obinutuzumab 100 mg Dzień 1 (lub 2): Obinutuzumab 900 mg Dzień 8: Obinutuzumab 1000 mg Dzień 15: Obinutuzumab 1000 mg Cykle 2-6: Dzień 1: Obinutuzumab 1000 mg Można podać pierwszy wlew obinutuzumabu w pełnej dawce (1000 mg) w 1. dniu cyklu 1., jeśli infuzja dawki testowej 100 mg jest dobrze tolerowana przez pacjenta. Alternatywnie, jeśli pierwsza infuzja 100 mg pierwszego dnia nie jest dobrze tolerowana, pozostałe 900 mg pierwszej dawki należy podać drugiego dnia.

  2. Ibrutynib PO 560 mg codziennie począwszy od pierwszego dnia cyklu przez 12 cykli.
  3. Wenetoklaks z przyspieszonym narastaniem i ścisłym monitorowaniem TLS w warunkach szpitalnych rozpoczyna się w 1. dniu 15. cyklu do dawki docelowej 400 mg na dobę przez łącznie 12 cykli:

Cykl 1: Dzień 15: Wenetoklaks 20 mg Dni 16-17: Wenetoklaks 50 mg Dni 18-21: Wenetoklaks 100 mg Dni: 22-28: Wenetoklaks 200 mg Cykle 2-12: Dni 1-28: Wenetoklaks 400 mg
Produkt złożony: Obinutuzumab z ibrutynibem i wenetoklaksem
  1. Infuzja dożylna obinutuzumabu:
  2. Ibrutynib PO 560 mg codziennie począwszy od pierwszego dnia cyklu przez 12 cykli.
  3. Wenetoklaks z przyspieszonym narastaniem i ścisłym monitorowaniem zespołu rozpadu guza (TLS) w warunkach szpitalnych rozpoczyna się w 1. dniu 15. cyklu do dawki docelowej 400 mg na dobę przez łącznie 12 cykli:

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Liczba uczestników z nieprawidłowymi wartościami laboratoryjnymi i/lub zdarzeniami niepożądanymi związanymi z parametrami leczenia — bezpieczeństwo
Ramy czasowe: Do 3 lat od ostatniej rejestracji pacjenta
Liczba uczestników z nieprawidłowymi wartościami laboratoryjnymi i/lub zdarzeniami niepożądanymi związanymi z parametrami leczenia.
Do 3 lat od ostatniej rejestracji pacjenta
Ogólny wskaźnik odpowiedzi -ORR
Ramy czasowe: Do 6 miesięcy od ostatniej rejestracji pacjenta
Ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR) zdefiniowany jako suma częściowej odpowiedzi (PR) i całkowitej odpowiedzi -(CR) określona za pomocą obrazowania PET-CT po 6 miesiącach zgodnie z kryteriami Lugano z 2014 r. oceniającymi fluorodeoksyglukozę (FDG) – pozytronową tomografię emisyjną – tomografię komputerową (PET/CT) w chłoniaku
Do 6 miesięcy od ostatniej rejestracji pacjenta

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Przeżycie wolne od progresji – PFS
Ramy czasowe: Do 3 lat od ostatniej rejestracji pacjenta
Czas przeżycia wolny od progresji (PFS) zdefiniowany jako czas od daty rozpoczęcia leczenia do daty progresji według kryteriów Lugano
Do 3 lat od ostatniej rejestracji pacjenta
Całkowite przeżycie -OS
Ramy czasowe: Do 3 lat od ostatniej rejestracji pacjenta
Całkowite przeżycie (OS) zdefiniowane jako czas od rozpoczęcia leczenia do zgonu z dowolnej przyczyny. Jeśli podmiot żyje lub jego stan życiowy jest nieznany, podmiot zostanie ocenzurowany w dniu, w którym po raz ostatni stwierdzono, że żyje.
Do 3 lat od ostatniej rejestracji pacjenta
Występowanie zdarzeń niepożądanych
Ramy czasowe: Do 3 lat od ostatniej rejestracji pacjenta
Częstość występowania zdarzeń niepożądanych, zdefiniowana jako występowanie wszystkich stopni toksyczności (przy użyciu CTCAE wersja 5.0) ze szczególnym uwzględnieniem zdarzeń niepożądanych o szczególnym znaczeniu (AESI) i ich związku z badanym leczeniem.
Do 3 lat od ostatniej rejestracji pacjenta

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Bnai Zion Medical Center

Współpracownicy

Tel-Aviv Sourasky Medical Center

Śledczy

  • Główny śledczy: Yair Herishanu, Prof, TASMC
  • Główny śledczy: Tamar Tadmor, Dr., Bnai Zion Medical Center
  • Główny śledczy: Ohad Benjamini, Dr., Sheba Medical Center
  • Główny śledczy: Neta Goldschmidt, Dr., Hadassah Medical Organization

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

8 sierpnia 2021

Zakończenie podstawowe (Oczekiwany)

10 marca 2024

Ukończenie studiów (Oczekiwany)

10 września 2024

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

6 czerwca 2021

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

24 czerwca 2021

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

25 czerwca 2021

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

7 grudnia 2021

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

6 grudnia 2021

Ostatnia weryfikacja

1 maja 2021

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • SA-002804

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

Niezdecydowany

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Zespół Richtera

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Qatar

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

3
Subskrybuj