En undersøgelse for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​Obinutuzumab, Ibrutinib og Venetoclax hos patienter med Richters syndrom;

Richters syndrom (RS) er en livstruende komplikation af kronisk lymfatisk leukæmi (CLL). Det er forbundet med et skifte i histopatologi og biologi, generelt med en transformation af den oprindelige CLL-klon til diffust stort B-celle lymfom (DLBCL). Udviklingen af ​​RS er ledsaget af indtræden af ​​B-symptomer, hurtig vækst af lymfadenopati, ekstranodal sygdom, signifikante forhøjelser af LDH og associeret multiorgan dysfunktion fra invasive eller obstruktive processer.

Tidligere forskning har øget den generelle viden om de forskellige evolutionære mønstre af RS og givet en dybere forståelse af risikofaktorer og molekylære hændelser, der disponerer for transformation. Men i øjeblikket er der hovedsageligt få målrettede aberrationer, og behandlingen er stort set ineffektiv med en dyster prognose, hvilket efterlader disse patienter med et stort udækket medicinsk behov for bedre behandlingsstrategier.

RS forekommer hos 2-10 % af CLL-patienter med en incidensrate på 0,5 % om året. Den molekylære patogenese af RS involverer inaktivering af TP53-tumorsuppressorgenet i 50-60% af tilfældene og aktivering af afvigelser af NOTCH1 og MYC i omkring 30% af tilfældene.

Disse distinkte molekylære fodspor af RS er kemoresistens, der fører til et aggressivt klinisk forløb med lave responsrater og dårlige resultater. Patienter med RS er normalt udelukket fra kliniske forsøg, og der er ingen etableret standard for pleje i behandlingen af ​​RS i dag.

En række kemoterapiregimer er blevet evalueret i behandlingen af ​​DLBCL-RS, hvilket resulterer i overordnede responser på mellem 40%-60%, som er kortvarige med skuffende Progressionsfri Overlevelse (PFS) og Samlet Overlevelse (OS) på mellem 3 - 10 og 6 - 21 måneder hhv.

I Israel er den nuværende behandlingsstrategi, der anvendes til nydiagnosticeret DLBCL-RS, et antracyklinbaseret regime, rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin og prednison (R-CHOP). Dette behandlingsregime har vist ringe effekt i et kohortestudie af 15 DLBCL-RS-patienter, som var prospektivt evalueret af et tysk CLL-studiegruppeforsøg. ORR var 67 % med kun 7 % komplet respons (CR). Median PFS og median OS var henholdsvis 10 og 21 måneder hos disse patienter. Med hensyn til sikkerhedsprofilen for R-CHOP for patienter med DLBCL-RS- eller CLL-patienter, fik 15 af de 60 (25 %) patienter, der var inkluderet i denne undersøgelse, behandlingen afbrudt tidligere end planlagt på grund af den behandlingsrelaterede toksicitet.

Når man tager i betragtning, at ud over den underliggende aggressive sygdom er de fleste RS-patienter ofte i en fremskreden alder og lider af adskillige andre følgesygdomme, derfor gennemgår kun 10%-15% af patientscanningen den potentielt helbredende allogene hæmatopoietiske stamcelletransplantation (HSCT) . Derudover er intensive kemoterapiregimer meget toksiske for denne befolkningsgruppe og fører til overdreven behandlingsrelateret morbiditet. Det er derfor berettiget at indskrive DLBCL-RS-patienter i kliniske forsøg, især dem med RS, der er klonalt relateret til den prædisponerede, understregende CLL-sygdom. På grund af immunkemoterapiens ringe aktivitet er muligheden for at anvende nye midler i behandlingen af ​​RS af stor interesse.

Toksiciteten og effektiviteten af ​​kombinationen af ​​anti-CD20-antistof (f.eks. Obinutuzumab eller Rituximab) med Ibrutinib og/eller Venetoclax er allerede blevet rapporteret hos både recidiverende og naive patienter med CLL. Brugen af ​​disse tre midler i kombination er meget aktiv i CLL og har håndterbare bivirkninger. Derudover viste nylige rapporter, at behandling med Ibrutinib eller Venetoclax som enkelt lægemiddel er aktive ved RS.

Heri foreslår efterforskerne et fase 2, åbent, ikke-randomiseret, enkeltarms-, multicenterstudie med det formål at vurdere sikkerheden og effektiviteten med kombinationen af ​​Ibrutinib, Venetoclax og Obinutuzumab hos patienter med RS.