Tutkimus obinututsumabin, ibrutinibin ja venetoklaksin tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi potilailla, joilla on Richterin oireyhtymä;
Tuleva, vaiheen II tutkimus obinututsumabin, ibrutinibin ja venetoklaxin tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi potilailla, joilla on Richterin oireyhtymä. GIVeRS-protokolla: Israelin CLL-tutkimusryhmän puolesta
Richterin oireyhtymä (RS) on kroonisen lymfosyyttisen leukemian (CLL) hengenvaarallinen komplikaatio. Se liittyy muutokseen histopatologiassa ja biologiassa, yleensä alkuperäisen CLL-kloonin transformaatioon diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL). RS-taudin kehittymiseen liittyy B-oireiden ilmaantuminen, lymfadenopatian nopea kasvu, ekstrasolmuksellinen sairaus, merkittävä laktaattidehydrogenaasin (LDH) nousu ja siihen liittyvä monielimen toimintahäiriö invasiivisista tai obstruktiivisista prosesseista. KLL-potilaista, joiden ilmaantuvuus on 0,5 % vuodessa. RS:n molekyylipatogeneesi sisältää kasvainproteiinin p53 (TP53) tuumorisuppressorigeenin inaktivoinnin 50-60 %:ssa tapauksista ja NOTCH1:n ja myelosytomatoosi-onkogeenin (MYC) aberraatioiden aktivoimisen noin 30 %:ssa tapauksista. .
Nämä RS:n erilliset molekyylijalanjäljet ovat kemoresistenssiä, jotka johtavat aggressiiviseen kliiniseen kulkuun alhaisilla vasteprosenteilla ja huonoilla tuloksilla. Ottaen huomioon, että taustalla olevan aggressiivisen sairauden lisäksi useimmat RS-potilaat ovat usein pitkällä ja kärsivät lukuisista muista samanaikaisista sairauksista. Lisäksi intensiiviset kemoterapia-ohjelmat ovat erittäin myrkyllisiä tälle väestöryhmälle ja johtavat liialliseen hoitoon liittyvään sairastumiseen. DLBCL-RS-potilaiden ottaminen mukaan kliinisiin tutkimuksiin on siksi perusteltua, erityisesti niillä, joilla on RS, joka liittyy kloonisesti alttiiseen CLL-sairauteen. Immunokemoterapian heikon aktiivisuuden vuoksi mahdollisuus käyttää uusia aineita RS:n hoidossa on erittäin kiinnostava.
Antidifferentiaatioantigeeni 20 (anti-CD20) -vasta-aineklusterin toksisuus ja tehokkuus (esim. Obinututsumabi tai rituksimabi) Ibrutinibin ja/tai Venetoclaxin kanssa on jo raportoitu sekä uusiutuneilla että aiemmin hoitamattomilla CLL-potilailla. Näiden kolmen aineen käyttö yhdessä on erittäin aktiivista CLL:ssä ja sillä on hallittavissa olevia sivuvaikutuksia. Lisäksi viimeaikaiset raportit osoittivat, että hoito Ibrutinibillä tai Venetoclaxilla yksittäisenä lääkkeenä on aktiivista RS:ssä.
Tässä tutkijat ehdottavat vaiheen 2, avointa, ei-satunnaistettua, yksihaaraista, monikeskustutkimusta, jonka tavoitteena on arvioida ibrutinibin, venetoklaksin ja obinututsumabin yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa RS-potilailla.
.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Richterin oireyhtymä (RS) on kroonisen lymfosyyttisen leukemian (CLL) hengenvaarallinen komplikaatio. Se liittyy muutokseen histopatologiassa ja biologiassa, yleensä alkuperäisen CLL-kloonin transformaatioon diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL). RS:n kehittymiseen liittyy B-oireiden ilmaantumista, lymfadenopatian nopeaa kasvua, solmuuman ulkopuolista sairautta, merkittävää LDH:n nousua ja siihen liittyvää usean elimen toimintahäiriötä invasiivisista tai obstruktiivisista prosesseista.
Aiemmat tutkimukset ovat lisänneet yleistä tietämystä RS:n erilaisista evoluutiomalleista ja tarjonneet syvemmän ymmärryksen riskitekijöistä ja molekyylitapahtumista, jotka altistavat transformaatiolle. Tällä hetkellä kuitenkin on vain muutamia kohdistettavia poikkeavuuksia, ja hoito on suurelta osin tehotonta, ja ennuste on synkkä, mikä jättää näille potilaille suuren tyydyttämättömän lääketieteellisen tarpeen paremmille hoitostrategioille.
RS:ää esiintyy 2–10 %:lla CLL-potilaista, ja sen ilmaantuvuus on 0,5 % vuodessa. RS:n molekyylipatogeneesi sisältää TP53-kasvainsuppressorigeenin inaktivoinnin 50-60 %:ssa tapauksista ja NOTCH1:n ja MYC:n poikkeavuuksien aktivoimisen noin 30 %:ssa tapauksista.
Nämä RS:n erilliset molekyylijalanjäljet ovat kemoresistenssiä, mikä johtaa aggressiiviseen kliiniseen kulkuun, jolla on alhainen vasteprosentti ja huonot tulokset. RS-potilaat suljetaan yleensä pois kliinisistä tutkimuksista, eikä RS:n hoidossa ole nykyään vakiintunutta hoitostandardia.
Useita kemoterapia-ohjelmia on arvioitu DLBCL-RS:n hoidossa, mikä on johtanut 40–60 %:n kokonaisvasteisiin, jotka ovat lyhytaikaisia ja pettymys on PFS (Progression Free Survival) ja kokonaiseloonjääminen (OS) vaihtelevat välillä 3–10 ja 6-21 kuukautta, vastaavasti.
Israelissa äskettäin diagnosoidun DLBCL-RS:n nykyinen hoitostrategia on antrasykliinipohjainen hoito-ohjelma, rituksimabi, syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini ja prednisoni (R-CHOP). Tämä hoito-ohjelma on osoittanut huonon tehon 15 DLBCL-RS-potilaan kohorttitutkimuksessa, joka arvioitiin prospektiivisesti saksalaisessa CLL-tutkimusryhmätutkimuksessa. ORR oli 67 % ja vain 7 % täydellistä vastausta (CR). Mediaani PFS ja mediaani OS olivat näillä potilailla 10 ja 21 kuukautta. Mitä tulee R-CHOP:n turvallisuusprofiiliin DLBCL-RS- tai CLL-potilailla, tähän tutkimukseen osallistuneista 60 potilaasta 15:llä (25 %) hoito keskeytettiin suunniteltua aikaisemmin hoitoon liittyvän toksisuuden vuoksi.
Ottaen huomioon, että taustalla olevan aggressiivisen sairauden lisäksi useimmat RS-potilaat ovat usein pitkällä ja kärsivät lukuisista muista liitännäissairauksista, joten vain 10–15 % potilaskuvauksesta tehdään mahdollisesti parantava allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) . Lisäksi intensiiviset kemoterapia-ohjelmat ovat erittäin myrkyllisiä tälle väestöryhmälle ja johtavat liialliseen hoitoon liittyvään sairastumiseen. DLBCL-RS-potilaiden ottaminen mukaan kliinisiin tutkimuksiin on siksi perusteltua, erityisesti niillä, joilla on RS, joka liittyy kloonisesti alttiiseen CLL-sairauteen. Immunokemoterapian heikon aktiivisuuden vuoksi mahdollisuus käyttää uusia aineita RS:n hoidossa on erittäin kiinnostava.
Anti-CD20-vasta-aineen yhdistelmän toksisuus ja teho (esim. Obinututsumabi tai rituksimabi) Ibrutinibin ja/tai Venetoclaxin kanssa on jo raportoitu sekä uusiutuneilla että aiemmin hoitamattomilla CLL-potilailla. Näiden kolmen aineen käyttö yhdessä on erittäin aktiivista CLL:ssä ja sillä on hallittavissa olevia sivuvaikutuksia. Lisäksi viimeaikaiset raportit osoittivat, että hoito Ibrutinibillä tai Venetoclaxilla yksittäisenä lääkkeenä on aktiivista RS:ssä.
Tässä tutkijat ehdottavat vaiheen 2, avointa, ei-satunnaistettua, yksihaaraista, monikeskustutkimusta, jonka tavoitteena on arvioida ibrutinibin, venetoklaksin ja obinututsumabin yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa RS-potilailla.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Haifa, Israel
- Bnai Zion Medical Center
-
Jerusalem, Israel
- Hadassah Medical Center
-
Tel Aviv, Israel
- TASMC
-
Tel HaShomer, Israel
- Sheba medical center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Kohteen tulee olla vähintään 18-vuotias.
- Potilaat, joilla on histopatologinen vahvistus Richterin muuttumisesta diffuusiksi suurisoluiseksi B-solulymfoomaksi (DLBCL).
- Koehenkilöillä on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva sairauskohta pahanlaatuisen lymfooman tarkistettujen vastekriteerien mukaisesti. Sairauskohdan on oltava yli 1,5 cm pitkällä akselilla riippumatta lyhyen akselin mittauksesta tai suurempi kuin 1,0 cm lyhyellä akselilla pitkästä akselista riippumatta ja selvästi mitattavissa kahdessa kohtisuorassa mitassa.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -status 0–2; ECOG 3 on sallittu vain, jos se liittyy RS:ään.
- Riittävä munuaisten toiminta, kuten arvioitu kreatiniinipuhdistuma yli 30 ml/min, riittävä verihiutaleiden määrä > 25 x 109/l, riittävä maksan toiminta, jonka osoittavat kokonaisbilirubiini < x 2 ja alaniinitransaminaasi (ALT) < x 2,5 laitoksen ylemmät normaalitasot, ellei se johdu suoraan RS:stä tai Gilbertin oireyhtymästä.
- Negatiivinen serologinen testi hepatiitti B:lle (anti-hepatiitti Bc negatiivinen, potilaat, jotka ovat positiivisia anti-hepatiitti Bc:lle, voidaan ottaa mukaan, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) HBV DNA:lle on negatiivinen) ja negatiivinen HIV-testi suoritetaan 6 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
- Kyky ja suostumus antaa kirjallinen tietoinen suostumus ja noudattaa opintovierailuaikataulua ja muita protokollavaatimuksia.
Poissulkemiskriteerit:
Diagnosoitu tai hoidettu muu pahanlaatuinen kasvain kuin DLBCL-RS tai CLL/pieni lymfosyyttinen lymfooma (SLL), paitsi:
- Pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ollut tunnettua aktiivista sairautta ilmoittautumisen yhteydessä.
- Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna melanooma ilman taudin merkkejä.
- Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista.
- Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten hallitsemattomat tai oireet aiheuttavat rytmihäiriöt, sydämen vajaatoiminta tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta, tai mikä tahansa luokan 3 (kohtalainen) tai luokan 4 (vakava) sydänsairaus New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen mukaan.
- Vaatii antikoagulaatiota kumadiinilla tai vastaavilla K-vitamiiniantagonisteilla (esim. fenprokumonilla).
- Tarvitaan hoitoa vahvoilla CYP3A4- ja CYP3A5-inhibiittoreilla/-indusoijilla.
- Dokumentoitu resistenssi Ibrutinibille ja/tai Venetoclaxille.
- Raskaana olevat naiset ja imettävät äidit (negatiivinen raskaustesti vaaditaan kaikilta hedelmällisessä iässä olevilta naisilta 7 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista; lisäraskaustestejä tehdään säännöllisesti).
Hedelmällisessä iässä olevat miehet tai naiset, elleivät:
- kirurgisesti steriili tai ≥ 2 vuotta vaihdevuosien alkamisen jälkeen
- Valmis käyttämään kahta luotettavaa ehkäisymenetelmää mukaan lukien yksi erittäin tehokas ehkäisymenetelmä (Pearl Index <1) ja yksi tehokas (este) lisämenetelmä tutkimushoidon aikana ja 18 kuukauden ajan tutkimushoidon päättymisen jälkeen.
- Positiivinen serologinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai aktiivisen hepatiitti C -viruksen (HCV; RNA-polymeraasiketjureaktio [PCR]-positiivinen) tai aktiivisen hepatiitti B -viruksen (HBV; DNA PCR-positiivinen) infektion tai kontrolloimattoman aktiivisen systeemisen infektion varalta. Koehenkilöt, joilla on PCR-negatiivinen HBV ja HCV, ovat sallittuja tutkimuksessa.
- Oikeuskyvyttömyys.
- Mikä tahansa hengenvaarallinen sairaus, lääketieteellinen tila tai elinjärjestelmän toimintahäiriö, joka tutkijan mielestä voisi vaarantaa tutkittavan turvallisuuden, häiritä Ibrutinib-kapseleiden imeytymistä tai aineenvaihduntaa tai saattaa tutkimustulokset kohtuuttoman riskin.
- Osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin, mukaan lukien tutkimukset, joissa on tehty muita tutkimusaineita, jotka eivät sisälly tähän tutkimukseen, 30 päivän kuluessa tämän tutkimuksen alkamisesta ja koko tämän tutkimuksen ajan.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Ibrutinibin, Venetoclaxin ja Obinutuzumabin yhdistelmä
Kierto 1: Päivä 15: Venetoclax 20 mg Päivät 16-17: Venetoclax 50 mg Päivät 18-21: Venetoclax 100 mg Päivät: 22-28: Venetoclax 200 mg Syklit 2-12: Päivät 1-28: 4 0 mg Venetocla |
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden osallistujien määrä, joilla on poikkeavia laboratorioarvoja ja/tai haittavaikutuksia, jotka liittyvät hoitoparametreihin - Turvallisuus
Aikaikkuna: Jopa 3 vuotta viimeisestä potilaan rekisteröinnistä
|
Niiden osallistujien määrä, joilla on poikkeavia laboratorioarvoja ja/tai haittavaikutuksia, jotka liittyvät hoitoparametreihin.
|
Jopa 3 vuotta viimeisestä potilaan rekisteröinnistä
|
|
Kokonaisvasteprosentti -ORR
Aikaikkuna: Jopa 6 kuukautta viimeisestä potilaan rekisteröinnistä
|
Kokonaisvasteprosentti (ORR) määritellään osittaisen vasteen (PR) ja täydellisen vasteen (CR) summana, joka määritetään PET-CT-kuvauksella kuuden kuukauden kohdalla vuoden 2014 Luganon kriteerien mukaisesti, jotka arvioivat fluorodeoksiglukoosi (FDG)-positroniemissiotomografia-tietokonetomografiaa. (PET/CT) lymfoomassa
|
Jopa 6 kuukautta viimeisestä potilaan rekisteröinnistä
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Etenemisvapaa selviytyminen -PFS
Aikaikkuna: Jopa 3 vuotta viimeisestä potilaan rekisteröinnistä
|
Progression-free survival (PFS) määritellään ajaksi hoidon aloituspäivästä etenemispäivään Luganon kriteerien mukaisesti
|
Jopa 3 vuotta viimeisestä potilaan rekisteröinnistä
|
|
Kokonaiseloonjääminen -OS
Aikaikkuna: Jopa 3 vuotta viimeisestä potilaan rekisteröinnistä
|
Kokonaiseloonjäämisaika (OS) määritellään ajaksi hoidon aloittamisesta mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan.
Jos koehenkilö on elossa tai elintärkeää tilaa ei tiedetä, kohde sensuroidaan sinä päivänä, jolloin kohteen tiedettiin viimeksi olevan elossa.
|
Jopa 3 vuotta viimeisestä potilaan rekisteröinnistä
|
|
Haitallisten tapahtumien ilmaantuvuus
Aikaikkuna: Jopa 3 vuotta viimeisestä potilaan rekisteröinnistä
|
Haittavaikutusten ilmaantuvuus, joka määritellään kaikenasteisten toksisuusasteiksi (käyttäen CTCAE-versiota 5.0) painottaen erityisesti erityistä kiinnostavia haittatapahtumia (AESI) ja niiden suhdetta tutkimushoitoon.
|
Jopa 3 vuotta viimeisestä potilaan rekisteröinnistä
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Yair Herishanu, Prof, TASMC
- Päätutkija: Ohad Benjamini, Dr., Sheba medical center
- Päätutkija: Tamar Tadmor, Prof, Bnai Zion Medical Center
- Päätutkija: Neta Goldschmidt, Prof, Hadassah Medical Organization
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- SA-002804
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .