Un estudio para evaluar la eficacia y seguridad de obinutuzumab, ibrutinib y venetoclax en pacientes con síndrome de Richter;

El síndrome de Richter (RS) es una complicación potencialmente mortal de la leucemia linfocítica crónica (LLC). Se asocia con un cambio en la histopatología y la biología, generalmente con una transformación del clon CLL original en linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). El desarrollo de RS se acompaña de la aparición de síntomas B, rápido crecimiento de linfadenopatía, enfermedad extraganglionar, elevaciones significativas de LDH y disfunción multiorgánica asociada a procesos invasivos u obstructivos.

La investigación anterior ha aumentado el conocimiento general sobre los distintos patrones evolutivos de RS y ha proporcionado una comprensión más profunda de los factores de riesgo y los eventos moleculares que predisponen a la transformación. Sin embargo, actualmente hay unas pocas aberraciones principales a las que se puede apuntar y el tratamiento es en gran parte ineficaz con un pronóstico sombrío, lo que deja a estos pacientes con una gran necesidad médica no satisfecha de mejores estrategias de tratamiento.

RS ocurre en 2-10% de los pacientes con CLL con una tasa de incidencia de 0,5% por año. La patogenia molecular de RS implica la inactivación del gen supresor de tumores TP53 en el 50-60 % de los casos y la activación de aberraciones de NOTCH1 y MYC en aproximadamente el 30 % de los casos.

Estas huellas moleculares distintas de RS son quimiorresistencia que conducen a un curso clínico agresivo con bajas tasas de respuesta y malos resultados. Los pacientes con RS generalmente se excluyen de los ensayos clínicos y no existe un estándar de atención establecido en el tratamiento de RS en la actualidad.

Se han evaluado varios regímenes de quimioterapia en el tratamiento de DLBCL-RS que dieron como resultado respuestas generales que oscilan entre el 40 % y el 60 %, que son de corta duración con una supervivencia libre de progresión (PFS) y una supervivencia general (OS) decepcionantes que oscilan entre 3 - 10 y 6 - 21 meses, respectivamente.

En Israel, la estrategia de tratamiento actual utilizada para DLBCL-RS recién diagnosticado es un régimen basado en antraciclinas, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP). Este régimen de tratamiento ha mostrado poca eficacia en un estudio de cohorte de 15 pacientes con DLBCL-RS evaluados prospectivamente por un ensayo del grupo de estudio alemán CLL. El ORR fue del 67 % con solo un 7 % de respuesta completa (CR). La mediana de SLP y la mediana de SG fueron 10 y 21 meses, respectivamente, en estos pacientes. En cuanto al perfil de seguridad de R-CHOP para pacientes con DLBCL-RS o LLC, 15 de los 60 (25 %) pacientes inscritos en este estudio interrumpieron el tratamiento antes de lo previsto debido a la toxicidad relacionada con el tratamiento.

Teniendo en cuenta que, además de la enfermedad agresiva subyacente, la mayoría de los pacientes con RS a menudo tienen una edad avanzada y padecen muchas otras comorbilidades, por lo tanto, solo entre el 10 % y el 15 % de los pacientes se someten a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TPH) potencialmente curativo. . Además, los regímenes intensivos de quimioterapia son altamente tóxicos para este grupo de población y provocan una morbilidad excesiva relacionada con el tratamiento. Por lo tanto, es justificable inscribir a pacientes con DLBCL-RS en ensayos clínicos, en particular aquellos con RS que está clonalmente relacionado con la enfermedad CLL subyacente predispuesta. Debido a la escasa actividad de la inmunoquimioterapia, la posibilidad de utilizar agentes novedosos en el tratamiento de la RS es de gran interés.

La toxicidad y la eficacia de la combinación de anticuerpos anti-CD20 (p. Obinutuzumab o Rituximab) con Ibrutinib y/o Venetoclax ya se han informado en pacientes con LLC en recaída y sin tratamiento previo. El uso de estos tres agentes en combinación es altamente activo en CLL y tiene efectos secundarios manejables. Además, informes recientes mostraron que el tratamiento con Ibrutinib o Venetoclax como un solo fármaco son activos en RS.

En este documento, los investigadores proponen un estudio multicéntrico de fase 2, abierto, no aleatorizado, de un solo grupo, con el objetivo de evaluar la seguridad y la eficacia con la combinación de ibrutinib, venetoclax y obinutuzumab en pacientes con RS.