Een studie om de werkzaamheid en veiligheid van Obinutuzumab, Ibrutinib en Venetoclax bij patiënten met het syndroom van Richter te evalueren;

Het syndroom van Richter (RS) is een levensbedreigende complicatie van chronische lymfatische leukemie (CLL). Het wordt geassocieerd met een verandering in histopathologie en biologie, meestal met een transformatie van de oorspronkelijke CLL-kloon naar diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL). De ontwikkeling van RS gaat gepaard met het ontstaan ​​van B-symptomen, snelle groei van lymfadenopathie, extra-nodale ziekte, significante verhogingen van LDH en geassocieerde disfunctie van meerdere organen door invasieve of obstructieve processen.

Eerder onderzoek heeft de algemene kennis over de verschillende evolutionaire patronen van RS vergroot en een dieper inzicht gegeven in de risicofactoren en moleculaire gebeurtenissen die vatbaar zijn voor transformatie. Momenteel zijn er echter weinig afwijkingen die kunnen worden opgespoord en de behandeling is grotendeels ineffectief met een sombere prognose, waardoor deze patiënten een grote onvervulde medische behoefte aan betere behandelstrategieën hebben.

RS komt voor bij 2-10% van de CLL-patiënten met een incidentie van 0,5% per jaar. De moleculaire pathogenese van RS omvat inactivering van het TP53-tumorsuppressorgen in 50-60% van de gevallen en activering van afwijkingen van NOTCH1 en MYC in ongeveer 30% van de gevallen.

Deze verschillende moleculaire voetafdrukken van RS zijn chemoresistentie die leidt tot een agressief klinisch beloop met lage responspercentages en slechte resultaten. Patiënten met RS worden meestal uitgesloten van klinische onderzoeken en er is tegenwoordig geen vaste zorgstandaard voor de behandeling van RS.

Een aantal chemotherapieregimes is geëvalueerd bij de behandeling van DLBCL-RS, resulterend in algemene responsen variërend tussen 40%-60% die van korte duur zijn met teleurstellende progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS) variërend tussen 3 - 10 en 6 - 21 maanden, respectievelijk.

In Israël is de huidige behandelingsstrategie die wordt gebruikt voor nieuw gediagnosticeerde DLBCL-RS een op anthracycline gebaseerd regime, rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison (R-CHOP). Dit behandelingsregime is slecht werkzaam gebleken in een cohortstudie van 15 DLBCL-RS-patiënten die prospectief werden geëvalueerd door een Duitse CLL-onderzoeksgroepstudie. De ORR was 67% met slechts 7% Complete Response (CR). De mediane PFS en mediane OS waren bij deze patiënten respectievelijk 10 en 21 maanden. Wat betreft het veiligheidsprofiel van R-CHOP voor patiënten met DLBCL-RS- of CLL-patiënten: bij 15 van de 60 (25%) patiënten die aan dit onderzoek deelnamen, werd de therapie eerder dan gepland stopgezet vanwege de behandelingsgerelateerde toxiciteit.

In aanmerking nemend dat naast de onderliggende agressieve ziekte, de meeste RS-patiënten vaak op hoge leeftijd zijn en aan tal van andere comorbiditeiten lijden, ondergaat daarom slechts 10% -15% van de patiëntenscan de potentieel curatieve allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) . Bovendien zijn intensieve chemotherapieregimes zeer toxisch voor deze bevolkingsgroep en leiden ze tot overmatige behandelingsgerelateerde morbiditeit. Het opnemen van DLBCL-RS-patiënten in klinische onderzoeken is daarom gerechtvaardigd, met name degenen met RS die klonaal gerelateerd is aan de gepredisponeerde onderliggende CLL-ziekte. Vanwege de slechte activiteit van immunochemotherapie is de mogelijkheid om nieuwe middelen te gebruiken bij de behandeling van RS van groot belang.

De toxiciteit en de werkzaamheid van de combinatie van anti-CD20-antilichaam (bijv. Obinutuzumab of Rituximab) met Ibrutinib en/of Venetoclax zijn al gemeld bij zowel recidiverende als naïeve patiënten met CLL. Het gebruik van deze drie middelen in combinatie is zeer actief bij CLL en heeft beheersbare bijwerkingen. Bovendien toonden recente rapporten aan dat behandeling met Ibrutinib of Venetoclax als enkelvoudig geneesmiddel actief is bij RS.

Hierin stellen de onderzoekers een fase 2, open-label, niet-gerandomiseerde, eenarmige, multicenter studie voor om de veiligheid en werkzaamheid te beoordelen van de combinatie van Ibrutinib, Venetoclax en Obinutuzumab bij patiënten met RS.