Uno studio per valutare l'efficacia e la sicurezza di Obinutuzumab, Ibrutinib e Venetoclax in pazienti con sindrome di Richter;

La sindrome di Richter (RS) è una complicanza pericolosa per la vita della leucemia linfocitica cronica (LLC). È associato a un passaggio in istopatologia e biologia, generalmente con una trasformazione del clone LLC originale in linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL). Lo sviluppo della RS è accompagnato dall'insorgenza dei sintomi B, dalla rapida crescita della linfoadenopatia, dalla malattia extranodale, dall'aumento significativo dell'LDH e dalla disfunzione multiorgano associata a processi invasivi o ostruttivi.

La ricerca precedente ha aumentato le conoscenze generali sui distinti modelli evolutivi della RS e ha fornito una comprensione più profonda dei fattori di rischio e degli eventi molecolari che predispongono alla trasformazione. Tuttavia, attualmente ci sono poche aberrazioni mirabili e il trattamento è in gran parte inefficace con una prognosi infausta che lascia questi pazienti con un'elevata esigenza medica insoddisfatta di migliori strategie di trattamento.

La RS si verifica nel 2-10% dei pazienti affetti da LLC con un tasso di incidenza dello 0,5% all'anno. La patogenesi molecolare della RS comporta l'inattivazione del gene oncosoppressore TP53 nel 50-60% dei casi e l'attivazione delle aberrazioni di NOTCH1 e MYC in circa il 30% dei casi.

Queste impronte molecolari distinte di RS sono la chemioresistenza che porta a un decorso clinico aggressivo con bassi tassi di risposta e scarsi risultati. I pazienti con RS sono generalmente esclusi dagli studi clinici e non esiste uno standard di cura stabilito nel trattamento della RS oggi.

Un certo numero di regimi chemioterapici sono stati valutati nel trattamento del DLBCL-RS con risposte complessive comprese tra il 40% e il 60% che sono di breve durata con deludenti sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS) comprese tra 3-10 e 6 - 21 mesi, rispettivamente.

In Israele l'attuale strategia terapeutica utilizzata per il DLBCL-RS di nuova diagnosi è un regime a base di antraciclina, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (R-CHOP). Questo regime di trattamento ha mostrato una scarsa efficacia in uno studio di coorte di 15 pazienti con DLBCL-RS valutati prospetticamente da uno studio di gruppo di studio tedesco sulla LLC. L'ORR è stato del 67% con solo il 7% di risposta completa (CR). La PFS mediana e la OS mediana erano rispettivamente di 10 e 21 mesi in questi pazienti. In termini di profilo di sicurezza di R-CHOP per i pazienti con DLBCL-RS o pazienti affetti da CLL, 15 dei 60 (25%) pazienti arruolati in questo studio hanno interrotto la terapia prima del previsto a causa della tossicità correlata al trattamento.

Considerando che oltre alla malattia aggressiva di base, la maggior parte dei pazienti con RS è spesso in età avanzata e soffre di numerose altre comorbidità, quindi solo il 10%-15% dei pazienti sottoposti a scansione viene sottoposto al trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT) potenzialmente curativo. . Inoltre, i regimi di chemioterapia intensiva sono altamente tossici per questo gruppo di popolazione e portano a un'eccessiva morbilità correlata al trattamento. L'arruolamento di pazienti DLBCL-RS negli studi clinici è quindi giustificabile, in particolare quelli con RS che è correlato clonalmente alla malattia LLC sottostante predisposta. A causa della scarsa attività dell'immunochemioterapia, la possibilità di utilizzare nuovi agenti nel trattamento della RS è di grande interesse.

La tossicità e l'efficacia della combinazione di anticorpi anti-CD20 (ad es. Obinutuzumab o Rituximab) con Ibrutinib e/o Venetoclax sono già stati segnalati sia in pazienti recidivati ​​che naïve affetti da CLL. L'uso di questi tre agenti in combinazione è altamente attivo nella CLL e ha effetti collaterali gestibili. Inoltre, rapporti recenti hanno dimostrato che il trattamento con Ibrutinib o Venetoclax come singolo farmaco è attivo nella RS.

Qui i ricercatori propongono uno studio multicentrico di fase 2, in aperto, non randomizzato, a braccio singolo, con l'obiettivo di valutare la sicurezza e l'efficacia con la combinazione di Ibrutinib, Venetoclax e Obinutuzumab in pazienti con RS.