Исследование по оценке эффективности и безопасности обинутузумаба, ибрутиниба и венетоклакса у пациентов с синдромом Рихтера;
Проспективное исследование фазы II для оценки эффективности и безопасности обинутузумаба, ибрутиниба и венетоклакса у пациентов с синдромом Рихтера. GIVERS Protocol: от имени израильской исследовательской группы ХЛЛ
Синдром Рихтера (РС) является опасным для жизни осложнением хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ). Это связано с изменением гистопатологии и биологии, как правило, с трансформацией исходного клона CLL в диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL). Развитие РС сопровождается появлением В-симптомов, быстрым ростом лимфаденопатии, экстранодальным поражением, значительным повышением уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и связанной с этим полиорганной дисфункцией вследствие инвазивных или обструктивных процессов. РС встречается в 2-10% случаев. больных ХЛЛ с заболеваемостью 0,5% в год. Молекулярный патогенез РС включает инактивацию гена-супрессора опухолевого белка р53 (ТР53) в 50-60% случаев и активацию аберраций NOTCH1 и онкогена миелоцитоматоза (MYC) примерно в 30% случаев. .
Эти отчетливые молекулярные следы РС представляют собой химиорезистентность, ведущую к агрессивному клиническому течению с низкой частотой ответа и плохими результатами. Принимая во внимание, что в дополнение к основному агрессивному заболеванию, большинство пациентов с РС часто находятся в пожилом возрасте и страдают от множества других сопутствующих заболеваний. Кроме того, режимы интенсивной химиотерапии высокотоксичны для этой группы населения и приводят к чрезмерной заболеваемости, связанной с лечением. Таким образом, включение пациентов с ДВККЛ-РС в клинические испытания является оправданным, особенно пациентов с РС, клонально связанным с предрасположенным заболеванием, лежащим в основе ХЛЛ. В связи с низкой активностью иммунохимиотерапии большой интерес представляет возможность использования новых препаратов в лечении РС.
Токсичность и эффективность комбинации кластера антител против дифференцировочного антигена 20 (анти-CD20) (например, Обинутузумаб или ритуксимаб) с ибрутинибом и/или венетоклаксом уже сообщалось как у пациентов с рецидивом, так и у ранее не получавших лечения пациентов с ХЛЛ. Комбинация этих трех препаратов высокоактивна при ХЛЛ и имеет управляемые побочные эффекты. Кроме того, недавние сообщения показали, что лечение ибрутинибом или венетоклаксом в качестве монотерапии эффективно при РС.
Здесь исследователи предлагают провести 2-ю фазу открытого, нерандомизированного, одной группы, многоцентрового исследования, целью которого является оценка безопасности и эффективности комбинации ибрутиниба, венетоклакса и обинутузумаба у пациентов с РС.
.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Синдром Рихтера (РС) является опасным для жизни осложнением хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ). Это связано с изменением гистопатологии и биологии, как правило, с трансформацией исходного клона CLL в диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL). Развитие РС сопровождается появлением В-симптомов, быстрым ростом лимфаденопатии, экстранодальным поражением, значительным повышением ЛДГ и ассоциированной полиорганной дисфункцией вследствие инвазивных или обструктивных процессов.
Предыдущие исследования расширили общие знания об отдельных эволюционных закономерностях РС и обеспечили более глубокое понимание факторов риска и молекулярных событий, предрасполагающих к трансформации. Тем не менее, в настоящее время существует несколько основных целевых аберраций, и лечение в значительной степени неэффективно с мрачным прогнозом, в результате чего у этих пациентов остается высокая неудовлетворенная медицинская потребность в более эффективных стратегиях лечения.
РС встречается у 2-10% больных ХЛЛ с частотой заболеваемости 0,5% в год. Молекулярный патогенез РС включает инактивацию гена-супрессора опухоли TP53 в 50-60% случаев и активацию аберраций NOTCH1 и MYC примерно в 30% случаев.
Эти отчетливые молекулярные следы РС представляют собой химиорезистентность, ведущую к агрессивному клиническому течению с низким уровнем ответа и плохими результатами. Пациентов с РС обычно исключают из клинических испытаний, и на сегодняшний день не существует установленного стандарта лечения РС.
Ряд режимов химиотерапии был оценен при лечении DLBCL-RS, что привело к общему ответу в диапазоне от 40% до 60%, который является кратковременным с разочаровывающей выживаемостью без прогрессирования (PFS) и общей выживаемостью (OS) в диапазоне от 3 до 10 и 6 - 21 месяц соответственно.
В Израиле текущая стратегия лечения, используемая для недавно диагностированного DLBCL-RS, представляет собой схему на основе антрациклинов, ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизолона (R-CHOP). Эта схема лечения показала низкую эффективность в когортном исследовании 15 пациентов с ДВККЛ-РС, проспективно оцененных в немецком исследовании исследовательской группы ХЛЛ. ЧОО составил 67%, при полном ответе только 7%. Медиана ВБП и медиана ОВ у этих пациентов составляли 10 и 21 месяц соответственно. Что касается профиля безопасности R-CHOP для пациентов с DLBCL-RS или пациентов с CLL, 15 из 60 (25%) пациентов, включенных в это исследование, прекратили терапию раньше, чем планировалось, из-за связанной с лечением токсичности.
Принимая во внимание, что в дополнение к основному агрессивному заболеванию, большинство пациентов с РС часто находятся в пожилом возрасте и страдают от множества других сопутствующих заболеваний, поэтому только 10–15% пациентов проходят потенциально излечивающую аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). . Кроме того, режимы интенсивной химиотерапии высокотоксичны для этой группы населения и приводят к чрезмерной заболеваемости, связанной с лечением. Таким образом, включение пациентов с ДВККЛ-РС в клинические испытания является оправданным, особенно пациентов с РС, клонально связанным с предрасположенным заболеванием, лежащим в основе ХЛЛ. В связи с низкой активностью иммунохимиотерапии большой интерес представляет возможность использования новых препаратов в лечении РС.
Токсичность и эффективность комбинации антител к CD20 (например, Обинутузумаб или ритуксимаб) с ибрутинибом и/или венетоклаксом уже сообщалось как у пациентов с рецидивом, так и у ранее не получавших лечения пациентов с ХЛЛ. Комбинация этих трех препаратов высокоактивна при ХЛЛ и имеет управляемые побочные эффекты. Кроме того, недавние сообщения показали, что лечение ибрутинибом или венетоклаксом в качестве монотерапии эффективно при РС.
Здесь исследователи предлагают провести 2-ю фазу открытого, нерандомизированного, одногруппового, многоцентрового исследования, целью которого является оценка безопасности и эффективности комбинации ибрутиниба, венетоклакса и обинутузумаба у пациентов с РС.
Тип исследования
Регистрация (Ожидаемый)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Tamar Tadmor, Dr.
- Номер телефона: 04-8359218
- Электронная почта: tamar.tadmor@b-zion.org.il
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Liron Gez Aaronson
- Номер телефона: 03-6947396
- Электронная почта: lironga@tlvmc.gov.il
Места учебы
-
-
-
Haifa, Израиль
- Рекрутинг
- Bnai Zion Medical Center
-
Контакт:
- Tamar Tadmor, Dr
- Номер телефона: 04-8359218
- Электронная почта: tamar.tadmor@b-zion.org.il
-
Jerusalem, Израиль
- Рекрутинг
- Hadassah Medical Center
-
Контакт:
- Neta Goldschmidt, Dr.
- Номер телефона: 02-6773679
- Электронная почта: neta@hadassah.org.il
-
Tel Aviv, Израиль
- Рекрутинг
- TASMC
-
Контакт:
- Yair Herishanu, Prof.
- Номер телефона: 052-7360049
- Электронная почта: yairh@tlvmc.gov.il
-
Tel HaShomer, Израиль
- Рекрутинг
- Sheba Medical Center
-
Контакт:
- Ohad Benjamini, Dr.
- Номер телефона: 03-5302386
- Электронная почта: Ohad.Benjamini@sheba.health.gov.il
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Субъект должен быть старше 18 лет.
- Пациенты с гистопатологическим подтверждением трансформации Рихтера в диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ДВККЛ).
- Субъекты должны иметь по крайней мере 1 поддающийся измерению участок заболевания в соответствии с пересмотренными критериями ответа для злокачественной лимфомы. Очаг заболевания должен быть более 1,5 см по длинной оси независимо от измерения по короткой оси или более 1,0 см по короткой оси независимо от измерения по длинной оси и четко измеряться в двух перпендикулярных измерениях.
- статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2; ECOG 3 разрешен только в том случае, если он связан с RS.
- Адекватная функция почек, о чем свидетельствует расчетный клиренс креатинина выше 30 мл/мин, адекватное количество тромбоцитов > 25 x 109/л, адекватная функция печени, о чем свидетельствует общий билирубин < x 2 и аланинтрансаминаза (АЛТ) < x 2,5 институциональные верхние нормальные уровни, если только они не связаны непосредственно с РС или синдромом Жильбера.
- Отрицательный серологический тест на гепатит B (антигепатит Bc отрицательный, пациенты с положительным результатом на антигепатит Bc могут быть включены, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) на ДНК HBV отрицательна) и отрицательный тест на ВИЧ, выполненный в течение 6 недель до зачисления.
- Способность и согласие на предоставление письменного информированного согласия и соблюдение графика учебных визитов и других требований протокола.
Критерий исключения:
Диагноз или лечение по поводу злокачественного новообразования, отличного от DLBCL-RS или CLL/малой лимфоцитарной лимфомы (SLL), за исключением:
- Злокачественное заболевание, пролеченное с целью излечения, при отсутствии известного активного заболевания на момент включения.
- Адекватно леченный немеланомный рак кожи или меланома злокачественного лентиго без признаков заболевания.
- Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания.
- Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после регистрации, или любое сердечное заболевание класса 3 (умеренное) или класса 4 (тяжелое) согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
- Требуется антикоагулянтная терапия кумадином или эквивалентными антагонистами витамина К (например, фенпрокумоном).
- Необходимость терапии сильными ингибиторами/индукторами CYP3A4 и CYP3A5.
- Документально подтвержденная устойчивость к ибрутинибу и/или венетоклаксу.
- Беременные женщины и кормящие матери (отрицательный тест на беременность требуется для всех женщин детородного возраста в течение 7 дней до начала лечения; дальнейшие тесты на беременность будут проводиться регулярно).
Фертильные мужчины или женщины детородного возраста, если:
- хирургическая стерильность или ≥ 2 лет после наступления менопаузы
- Готовы использовать два метода надежной контрацепции, включая один высокоэффективный метод контрацепции (индекс Перла <1) и один дополнительный эффективный (барьерный) метод во время исследуемого лечения и в течение 18 месяцев после окончания исследуемого лечения.
- Положительный серологический тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или активный вирус гепатита С (ВГС; РНК-полимеразная цепная реакция [ПЦР] — положительный) или активный вирус гепатита В (ВГВ; ДНК-ПЦР — положительный) или любую неконтролируемую активную системную инфекцию. Субъекты с ПЦР-отрицательным HBV и HCV допускаются к исследованию.
- Юридическая недееспособность.
- Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта, помешать всасыванию или метаболизму капсул ибрутиниба или подвергнуть неоправданному риску результаты исследования.
- Участие в других клинических испытаниях, в том числе с другими исследуемыми агентами, не включенными в это исследование, в течение 30 дней с начала этого исследования и в течение всего периода исследования.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: комбинация ибрутиниба, венетоклакса и обинутузумаба
Цикл 1: 15-й день: венетоклакс 20 мг 16-17 день: венетоклакс 50 мг 18-21 день: венетоклакс 100 мг 22-28 день: венетоклакс 200 мг цикл 2-12: 1-28 день: венетоклакс 400 мг |
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с аномальными лабораторными показателями и/или нежелательными явлениями, связанными с параметрами лечения — безопасность
Временное ограничение: До 3 лет с момента регистрации последнего пациента
|
Количество участников с аномальными лабораторными показателями и/или нежелательными явлениями, связанными с параметрами лечения.
|
До 3 лет с момента регистрации последнего пациента
|
|
Общая частота ответов -ORR
Временное ограничение: До 6 месяцев с момента регистрации последнего пациента
|
Общий показатель ответа (ЧОО), определяемый как сумма частичного ответа (ЧО) и полного ответа - (ПО), определенных с помощью ПЭТ-КТ через 6 месяцев в соответствии с критериями Лугано 2014 г., оценивающими фтордезоксиглюкозу (ФДГ)-позитронно-эмиссионную томографию-компьютерную томографию (ПЭТ/КТ) при лимфоме
|
До 6 месяцев с момента регистрации последнего пациента
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Выживаемость без прогрессирования - PFS
Временное ограничение: До 3 лет с момента регистрации последнего пациента
|
Выживаемость без прогрессирования (ВБП), определяемая как время от даты начала лечения до даты прогрессирования в соответствии с критериями Лугано.
|
До 3 лет с момента регистрации последнего пациента
|
|
Общая выживаемость - OS
Временное ограничение: До 3 лет с момента регистрации последнего пациента
|
Общая выживаемость (ОВ) определяется как время от начала лечения до смерти от любой причины.
Если субъект жив или его жизненный статус неизвестен, субъект будет подвергнут цензуре на дату, когда последний раз было известно, что субъект жив.
|
До 3 лет с момента регистрации последнего пациента
|
|
Частота нежелательных явлений
Временное ограничение: До 3 лет с момента регистрации последнего пациента
|
Частота нежелательных явлений, определяемая как возникновение всех степеней токсичности (с использованием CTCAE версии 5.0) с особым акцентом на нежелательные явления, представляющие особый интерес (AESI), и их связь с исследуемым лечением.
|
До 3 лет с момента регистрации последнего пациента
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Yair Herishanu, Prof, TASMC
- Главный следователь: Tamar Tadmor, Dr., Bnai Zion Medical Center
- Главный следователь: Ohad Benjamini, Dr., Sheba Medical Center
- Главный следователь: Neta Goldschmidt, Dr., Hadassah Medical Organization
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Ожидаемый)
Завершение исследования (Ожидаемый)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- SA-002804
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .