리히터 증후군 환자에서 Obinutuzumab, Ibrutinib 및 Venetoclax의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 연구;

리히터 증후군(RS)은 만성 림프구성 백혈병(CLL)의 생명을 위협하는 합병증입니다. 일반적으로 원래의 CLL 클론이 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)으로 변형되는 조직병리학 및 생물학의 전환과 관련이 있습니다. RS의 발달은 B 증상의 시작, 림프절 병증의 급속한 성장, 림프절 외 질환, LDH의 현저한 상승 및 침습성 또는 폐쇄성 과정으로 인한 관련 다기관 기능 장애를 동반합니다.

이전 연구는 RS의 뚜렷한 진화 패턴에 대한 일반적인 지식을 증가시켰고 위험 요인과 변형에 취약한 분자적 사건에 대한 더 깊은 이해를 제공했습니다. 그러나 현재 목표로 삼을 수 있는 몇 가지 주요 일탈이 있으며 치료는 대체로 비효율적이며 암울한 예후로 인해 이러한 환자는 더 나은 치료 전략에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 높습니다.

RS는 연간 0.5%의 발생률로 CLL 환자의 2-10%에서 발생합니다. RS의 분자 병인은 50-60%의 사례에서 TP53 종양 억제 유전자의 불활성화와 약 30%의 사례에서 NOTCH1 및 MYC의 이상 활성화를 포함합니다.

RS의 이러한 뚜렷한 분자 발자국은 반응률이 낮고 결과가 좋지 않은 공격적인 임상 과정으로 이어지는 화학 저항성입니다. RS 환자는 일반적으로 임상 시험에서 제외되며 오늘날 RS 치료에 확립된 치료 표준이 없습니다.

DLBCL-RS의 치료에서 다수의 화학요법 요법이 평가되어 40%-60% 범위의 전체 반응이 나타났으며, 이는 실망스러운 무진행 생존(PFS) 및 전체 생존(OS) 범위가 3-10이고 수명이 짧았습니다. 각각 6~21개월.

이스라엘에서 새로 진단된 DLBCL-RS에 사용되는 현재 치료 전략은 안트라사이클린 기반 요법인 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(R-CHOP)입니다. 이 치료 요법은 독일 CLL 연구 그룹 시험에서 전향적으로 평가한 15명의 DLBCL-RS 환자에 대한 코호트 연구에서 효능이 좋지 않은 것으로 나타났습니다. ORR은 67%였으며 완전 반응(CR)은 7%에 불과했습니다. 중앙 PFS 및 중앙 OS는 이들 환자에서 각각 10개월 및 21개월이었다. DLBCL-RS 또는 CLL 환자에 대한 R-CHOP의 안전성 프로파일 측면에서, 이 연구에 등록된 60명의 환자 중 15명(25%)이 치료 관련 독성 때문에 계획보다 일찍 치료를 중단했습니다.

근본적인 공격적인 질병 외에도 대부분의 RS 환자는 종종 고령이고 수많은 다른 동반 질환을 앓고 있으므로 환자 스캔의 10%-15%만이 잠재적으로 치유 가능한 동종 조혈 줄기 세포 이식(HSCT)을 받습니다. . 또한 집중 화학 요법은 이 인구 집단에 매우 독성이 있으며 과도한 치료 관련 이환율로 이어집니다. 따라서 DLBCL-RS 환자를 임상 시험에 등록하는 것은 정당하며, 특히 소인이 있는 밑줄을 긋는 CLL 질환과 클론적으로 관련된 RS가 있는 환자는 정당합니다. 면역 화학 요법의 열악한 활동으로 인해 RS 치료에 새로운 약제를 사용할 가능성이 매우 높습니다.

항-CD20 항체 조합의 독성 및 효능(예: 이브루티닙 및/또는 베네토클락스와 병용한 오비누투주맙 또는 리툭시맙은 재발성 및 나이브 CLL 환자 모두에서 이미 보고되었습니다. 이 세 가지 약제를 조합하여 사용하면 CLL에서 매우 활발하며 관리 가능한 부작용이 있습니다. 또한 최근 보고에 따르면 Ibrutinib 또는 Venetoclax를 단일 약물로 사용한 치료가 RS에서 활성을 나타냅니다.

여기에서 연구자들은 RS 환자에서 Ibrutinib, Venetoclax 및 Obinutuzumab의 조합으로 안전성과 효능을 평가하는 것을 목표로 하는 2상 오픈 라벨, 비무작위, 단일군, 다기관 연구를 제안합니다.