CNSのリスクがあるDLBCL患者におけるグルカルピダーゼ治療後のMTXレベルの低下
HDMTXサイクルを受けているCNS関与のリスクがあるDLBCL患者におけるグルカルピダーゼ用量を減らした治療後のMTXレベルの低下：非盲検、介入、非ランダム化、第2相、パイロット、多施設共同研究
びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 (DLBCL) は、非ホジキンリンパ腫 (NHL) の悪性度の高いサブセットです。 NHL 患者の中枢神経系 (CNS) の関与は重篤な合併症です。 CNS再発患者の転帰は極めて不良で、生存期間中央値は4～6か月です。
高リスク患者におけるCNS再発を軽減する1つのアプローチは、全身性高用量静脈内（iv）メトトレキサート（HMTX）化学療法の使用です。 透析ベースの方法を含む、現在利用可能な MTX クリアランスの方法は、有効性が限られています。
グルカルピダーゼは、MTX を加水分解して肝臓で部分的に代謝される不活性代謝物を生成し、腎臓からの排泄を制限する代替経路を提供します。
グルカルピダーゼの投与は、全体として MTX 毒性を防ぐだけでなく、以下の結果を防ぐことができます。 この研究の目的は、HDMTX の 12 時間後に投与された 2,000 単位のグルカルピダーゼの、MTX クリアランスおよび MTX 関連毒性の発生率と重症度に対する予防効果を分析することです。
調査の概要
詳細な説明
グルカルピダーゼは、MTX の末端グルタミン酸残基を不活性代謝産物 [4-デオキシ-4-アミノ-N10-メチルプテロイン酸 (DAMPA) およびグルタミン酸] に加水分解し、これらは肝臓によって部分的に代謝され、腎臓排泄に対する代替経路を提供します。
グルカルピダーゼの投与により、ほとんどの患者で臨床的に重要な 99% 以上の持続的な MTX 減少が即座に起こり、そのうちの 87% がグルカルピダーゼ後 15 分の中央値で血清 MTX 濃度の 95% 以上の減少を経験しました グルカルピダーゼの早期投与により MTX を回避できる可能性があります全体としての毒性だけでなく、以下の結果も引き起こします。 この研究の目的は、HDMTX の 12 時間後に投与された 2,000 単位のグルカルピダーゼの、MTX クリアランスおよび MTX 関連毒性の発生率と重症度に対する予防効果を分析することです。
通常の臨床診療に従って、患者は治癒目的でリツキシマブ シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン（R-CHOP）を標準プロトコールにより 21 日サイクル（合計 6 サイクル）で投与され、さらに全身静脈内 MTX が 3 回投与されます。 CNS 予防 (HDMTX) の場合、サイクル 1、3、および 5 で 3 g/m2 の用量で投与。
グルカルピダーゼは、5 分間にわたる 1 回の静脈内 (IV) ボーラス注射として投与され、用量あたり 2,000 単位 (1,000 単位/バイアルの 2 つのバイアル中) に上限が設定されます。 グルカルピダーゼは、サイクル 1、3、および 5 の各 HDMTX の 12 時間後に投与されます。
血液学および生化学の臨床検査室評価は、有害事象の共通用語基準バージョン 5.0 に従って、有害事象 (AE) または重篤な有害事象 (SAE) の発生を判定するために、現地検査室の方法に従ってこの研究の各段階で実施されます。 (CTCAE 5.0)。
標準的な実践によれば、血中MTXレベルは、この目的のためにすでに導入されている地域の検査室の方法に従って監視されます。 さらに、LC-MS/MS による MTX レベルの分析のための血液サンプルは、異なる時点で採取する必要があります。
したがって、MTX クリアランスの薬物動態研究には、Eurofins|ADME Bioanalyses によって実行される液体クロマトグラフィー - タンデム質量分析 (LC-MS/MS) 分析によって評価される、グルカルピダーゼ投与前後の MTX 血漿レベルの定量化が含まれます。 収集時間は次のように定義されます。
T0 は、T0 を基準とした、MTX 注入開始から 12 時間後の時間です。 前述したように、血漿 MTX レベルは次の場所で測定されます。
- T0 (プレグルカルピダーゼ i.v. 注射）最大血漿 MTX レベルとみなされる
- T0+15分（グルカルピダーゼ投与終了15分後）
- T0+6hrs (グルカルピダーゼ投与後 6 時間)
- T0+ 12 時間 (グルカルピダーゼ投与後 12 時間)
- T0+ 24 時間 (グルカルピダーゼ投与後 24 時間) 抗体抗グルカルピダーゼ (ADA) は、MTX 注入開始の 12 時間後、グルカルピダーゼ投与前 (T0 を参照) および 3 か月後のフォローアップ来院時 (RCHOP 治療終了後) に評価されます。 ）。 任意の時点で抗体が陽性反応を示した場合、グルカルピダーゼに対する免疫反応の評価には、Eurofins|ADMEBioanalyses によって実行される中和アッセイによって評価されるグルカルピダーゼ免疫原性の定量化が含まれます。
統計分析は、欠損値を入力する手法を使用せず、利用可能なデータに基づいて実行されますが、各分析の欠損値の数が記述されます。 特に明記されていない限り、すべての統計検定は α = 0.05 の有意水準で実行されます。
主要転帰は、MTX レベルの記述的分析によって評価されます: - カテゴリ変数として: 2,000 単位のグルカルピダーゼの投与後 6 時間後の MTX の >95% 減少 (はい/いいえ)。 さらに、副次的結果は、MTX レベルの記述的分析によって評価されます。 - 数値変数として: 2,000 単位のグルカルピダーゼの投与後 15 分、6 時間、12 時間、および 24 時間後の MTX (μmol/L) 。 - 数値変数として: 2,000 単位のグルカルピダーゼの投与後 15 分、6 時間、12 時間、および 24 時間後のベースラインからの MTX 変化 (μmol/L)。 - カテゴリ変数として: 2,000 単位のグルカルピダーゼの投与後 15 分、12 時間、および 24 時間後の MTX の >95% 減少 (はい/いいえ)。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
-
-
-
Madrid、スペイン、28034
- Hospital Universitario Ramon Y Cajal
-
Madrid、スペイン、28033
- MD Anderson
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 対象年齢は18～70歳
- びまん性大細胞型B細胞リンパ腫と診断された患者
- CNS病変のリスクが高い患者（2つ以上の節外部位に加えてLDHの上昇、または/または精巣、副鼻腔、乳房、肝臓、副腎、腎臓を含む高リスクの節外部位の病変）
- 通常の臨床診療に従って処方されたR-CHOPレジメン（6サイクル）にHDMTX（3サイクル）を投与する患者
- 局所的な神経学的徴候の欠如
- 治療開始前の脳脊髄液（CSF）サイトメトリーフロー検査によりCNS関与がないことが判定される
- 東部協力腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0 ～ 2
- 絶対好中球数 1800-7500/μL、血小板数 130,000-450,000/μL、ヘモグロビン 13,5-18 g/dL、
- 血清クレアチニン ≤1.5 x 正常値 (ULN) または糸球体濾過速度 (GFR) の上限 ≧ 60ml/min/1.73m^2
- 総血清ビリルビン≤2 x ULN。 血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST) および/またはアラニン トランスアミナーゼ (ALT) ≤ 2.5 x ULN
- 書面によるインフォームド・コンセント文書を理解する能力と署名する意欲
- 妊娠の可能性のある女性（初潮から閉経後まで［つまり、別の医学的原因により12か月間月経がない］、永久的に不妊でない限り）および男性では、非常に効果的な避妊手段（禁欲、ホルモン避妊、経口避妊）の使用。 -子宮器具[IUD]、子宮内ホルモン放出システム[IUS]、または自分またはパートナーの解剖学的不妊症）最後のIMP投与後3か月以内に犯された。
除外基準:
- この研究で治療されるもの以外の悪性疾患。 この除外の例外には、治癒的に治療され、治療完了後 2 年以内に再発していない悪性腫瘍が含まれます。
- 心血管疾患（不整脈、心不全の既往歴、血栓塞栓性疾患）を患っている患者
- グルカルピダーゼによる以前の治療
- 妊娠中または授乳中の女性
- メトトレキサートの代謝または排泄と相互作用する薬剤による併用治療
- グルカルピダーゼまたはその賦形剤に対する既知の不耐症/過敏症。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：グルカルピダーゼ、メトトレキサート、R-CHOP
グルカルピダーゼ 1 回あたり 2000 単位。
IV.
5分間にわたるボーラス注射。
各 HDMTX サイクル後の 12 時間後に最大 3 サイクル投与します。
|
バイアルあたり 1000 ユニットのバイアル 2 個
他の名前：
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
グルカルピダーゼ投与後 6 時間で血中 MTX レベルに大きな変化（血中 MTX レベルの 95% 以上の低下）を達成した患者の割合
時間枠：6時間
|
カテゴリ変数として: 2,000 単位のグルカルピダーゼの投与後 6 時間後の MTX の >95% 減少 (はい/いいえ)。
|
6時間
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
グルカルピダーゼ投与後15分、6時間、12時間、24時間で達成される血中MTXレベルの変化
時間枠：15分、6時間、12時間、24時間
|
数値変数: 2,000 単位のグルカルピダーゼの投与後 15 分、6 時間、12 時間、および 24 時間の前後の MTX (μmol/L)。
|
15分、6時間、12時間、24時間
|
|
グルカルピダーゼの投与後に血中MTXレベルが95%以上減少した患者の割合
時間枠：15分、6時間、12時間、24時間
|
数値変数: 2,000 単位のグルカルピダーゼの投与後 15 分、6 時間、12 時間、および 24 時間後のベースラインからの MTX 変化 (μmol/L)。
|
15分、6時間、12時間、24時間
|
|
グルカルピダーゼ投与後 15 分、6 時間、12 時間、および 24 時間の時点で血中 MTX レベルの臨床的に重要な減少 (CIR) を達成した患者の割合。
時間枠：15分、6時間、12時間、24時間
|
CIR は、グルカルピダーゼ後の時点での血中 MTX 濃度の 1 μmol/L 以下への低下として定義されます。
カテゴリ変数として: 2,000 単位のグルカルピダーゼの投与後 15 分、6 時間、12 時間、および 24 時間後の血中 MTX 濃度の 1 μmol/L 以下への減少 (はい/いいえ)。
|
15分、6時間、12時間、24時間
|
協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Adolfo De la Fuente, PD、MD Anderson
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- MDA-BTG-2020-01
- 2020-004450-30 (EudraCT番号)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。