Reduktion af MTX-niveauer efter glucarpidasebehandling hos DLBCL-patienter med risiko for CNS

Glucarpidase hydrolyserer den terminale glutamatrest fra MTX til inaktive metabolitter [4-deoxy-4-amino-N10-methylpteroic acid (DAMPA) og glutaminsyre], som delvist metaboliseres af leveren, hvilket giver en alternativ vej til begrænsning af renal udskillelse.

Administration af Glucarpidase forårsager en klinisk vigtig vedvarende MTX-reduktion på 99 % eller mere, der er øjeblikkelig hos de fleste patienter, 87 % af dem oplevede en ≥ 95 % reduktion i serum-MTX-koncentrationen ved en median på 15 minutter efter Glucarpidase Tidlig administration af Glucarpidase kunne undgå MTX toksicitet som helhed samt følgende konsekvenser. Formålet med denne undersøgelse er at analysere den profylaktiske effekt af 2.000 enheder Glucarpidase administreret efter 12 timers HDMTX på MTX-clearance og på forekomsten og sværhedsgraden af ​​MTX-relateret toksicitet.

I henhold til normal klinisk praksis vil patienter som helbredende formål modtage rituximab cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin og prednison (R-CHOP) efter standardprotokol på en 21-dages cyklus (i alt 6 cyklusser) plus 3 infusion af systemisk intravenøs MTX ved en dosis på 3 g/m2 til CNS-profylakse (HDMTX) ved cyklus 1, 3 og 5.

Glucarpidase vil være begrænset til 2.000 enheder pr. dosis (i to hætteglas á 1.000 enheder/hætteglas) givet som en enkelt intravenøs (IV) bolusinjektion over 5 minutter. Glucarpidase vil blive administreret 12 timer efter hver HDMTX ved cyklus 1, 3 og 5.

Klinisk laboratorieevaluering af hæmatologi og biokemi vil blive udført på hvert trin af denne undersøgelse, i overensstemmelse med den lokale laboratoriemetode, for at bestemme forekomster af bivirkninger (AE) eller alvorlige bivirkninger (SAE) efter de fælles terminologikriterier for bivirkninger version 5.0 (CTCAE 5.0).

I henhold til standardpraksis vil MTX-niveauerne i blodet blive overvåget i henhold til den lokale laboratoriemetode, der allerede er på plads til dette formål. Desuden bør blodprøver til analyse af MTX-niveauer ved LC-MS/MS tages på det forskellige tidspunkt.

Derfor omfatter den farmakokinetiske undersøgelse af MTX-clearance en kvantificering af MTX-plasmaniveauet før og efter Glucarpidase-administration, vurderet ved væskekromatografi-tandem massespektrometri (LC-MS/MS)-analyse udført af Eurofins|ADME Bioanalyses. Afhentningstider er defineret som beskrevet:

T0 er tiden 12 timer efter MTX-infusionen starter, med reference til T0. Som tidligere nævnt vil plasma-MTX-niveauer blive målt ved:

• T0 (præ-glucarpidase i.v. injektion) Det vil blive betragtet som maksimalt plasma-MTX-niveau
• T0+15 minutter (15 minutter efter afslutningen af ​​Glucarpidase-administration)
• T0+6 timer (6 timer efter Glucarpidase er givet)
• T0+ 12 timer (12 timer efter Glucarpidase er givet)
• T0+ 24 timer (24 timer efter Glucarpidase er givet Antistoffer anti-Glucarpidase (ADA) vil blive vurderet 12 timer efter MTX-infusionerne starter før Glucarpidase-administration (reference til T0) og ved opfølgningsbesøget måned 3 (efter afslutningen af ​​RCHOP-behandlingen) ). I tilfælde af positiv respons for antistoffer på et hvilket som helst tidspunkt, inkluderer evalueringen af ​​immunrespons på Glucarpidase en kvantificering af Glucarpidase-immunogeniciteten vurderet ved et neutraliseringsassay udført af Eurofins|ADMEBioanalyses.

Statistiske analyser vil blive udført baseret på de tilgængelige data, uden brug af teknikker til indtastning af manglende værdier, men med beskrivelse af antallet af manglende værdier for hver analyse. Alle statistiske test vil blive udført på et signifikansniveau på α = 0,05, medmindre andet specifikt er angivet.

Det primære resultat vil blive vurderet ved en deskriptiv analyse af MTX-niveauer: - Som en kategorisk variabel: >95 % reduktion af MTX (ja/nej) efter 6 timer efter administration af 2.000 enheder Glucarpidase. Derudover vil co-primære resultater blive vurderet ved en beskrivende analyse af MTX-niveauer: - Som en numerisk variabel: MTX i µmol/L før og efter 15 minutter, 6 timer, 12 timer og 24 timer efter administration af 2.000 enheder Glucarpidase . - Som en numerisk variabel: MTX-ændring fra baseline i µmol/L efter 15 minutter, 6 timer, 12 timer og 24 timer efter administration af 2.000 enheder Glucarpidase. - Som en kategorisk variabel: >95 % reduktion af MTX (ja/nej) efter 15 minutter, 12 timer og 24 timer efter administration af 2.000 enheder Glucarpidase.