Riduzione dei livelli di MTX dopo il trattamento con glucarpidasi nei pazienti con DLBCL a rischio di sistema nervoso centrale

La glucarpidasi idrolizza il residuo terminale di glutammato da MTX in metaboliti inattivi [acido 4-desossi-4-ammino-N10-metilpteroico (DAMPA) e acido glutammico] che vengono parzialmente metabolizzati dal fegato, fornendo così una via alternativa di limitazione dell'escrezione renale.

La somministrazione di Glucarpidasi provoca una riduzione clinicamente importante del 99% o superiore di MTX immediata nella maggior parte dei pazienti, l'87% dei quali ha riscontrato una riduzione ≥ 95% della concentrazione sierica di MTX ad una media di 15 minuti post-Glucarpidasi La somministrazione precoce di Glucarpidasi potrebbe evitare MTX tossicità nel suo insieme, nonché le seguenti conseguenze. Lo scopo di questo studio è analizzare l'effetto profilattico di 2.000 unità di glucarpidasi somministrate dopo 12 ore di HDMTX sulla clearance di MTX e sull'incidenza e la gravità della tossicità correlata a MTX.

Secondo la normale pratica clinica, i pazienti riceveranno a scopo curativo rituximab ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (R-CHOP) secondo un protocollo standard su un ciclo di 21 giorni (per un totale di 6 cicli), più 3 infusioni di MTX endovenoso sistemico. alla dose di 3 g/m2 per la profilassi del sistema nervoso centrale (HDMTX) ai cicli 1, 3 e 5.

La glucarpidasi sarà limitata a 2.000 unità per dose (in due fiale da 1.000 unità/fiala) somministrate come singola iniezione endovenosa (IV) in bolo nell'arco di 5 minuti. La glucarpidasi verrà somministrata 12 ore dopo ciascun HDMTX ai cicli 1, 3 e 5.

La valutazione clinica di laboratorio di ematologia e biochimica sarà condotta in ciascuna fase di questo studio, secondo il metodo del laboratorio locale, per determinare il verificarsi di eventi avversi (AE) o eventi avversi gravi (SAE) seguendo i Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 5.0. (CTCAE 5.0).

Secondo la pratica standard, i livelli ematici di MTX saranno monitorati secondo il metodo del laboratorio locale, già in atto a questo scopo. Inoltre, i campioni di sangue per l'analisi dei livelli di MTX mediante LC-MS/MS dovrebbero essere prelevati a tempi diversi.

Pertanto, lo studio farmacocinetico sulla clearance di MTX include una quantificazione del livello plasmatico di MTX prima e dopo la somministrazione di glucarpidasi, valutato mediante analisi di cromatografia liquida-spettrometria di massa tandem (LC-MS/MS) eseguita da Eurofins|ADME Bioanalyses. Gli orari di ritiro sono definiti come descritto:

T0 è il tempo trascorso 12 ore dall'inizio dell'infusione di MTX, con riferimento a T0. Come accennato in precedenza, i livelli plasmatici di MTX saranno misurati a:

• T0 (pre-Glucarpidasi e.v. iniezione) Sarà considerato il livello plasmatico massimo di MTX
• T0+15 minuti (15 minuti dopo la fine della somministrazione di Glucarpidasi)
• T0+6 ore (6 ore dopo la somministrazione di glucarpidasi)
• T0+ 12 ore (12 ore dopo la somministrazione di glucarpidasi)
• T0+ 24 ore (24 ore dopo la somministrazione di Glucarpidasi) Gli anticorpi anti-Glucarpidasi (ADA) verranno valutati 12 ore dopo l'inizio delle infusioni di MTX prima della somministrazione di Glucarpidasi (riferimento a T0) e alla visita di follow-up del mese 3 (dopo la fine del trattamento RCHOP) ). In caso di risposta positiva per gli anticorpi in qualsiasi momento, la valutazione della risposta immunitaria alla Glucarpidasi include una quantificazione dell'immunogenicità della Glucarpidasi valutata mediante un test di neutralizzazione eseguito da Eurofins|ADMEBioanalyses.

Le analisi statistiche saranno condotte sulla base dei dati disponibili, senza utilizzare tecniche di immissione dei valori mancanti, ma descrivendo il numero di valori mancanti per ciascuna analisi. Tutti i test statistici saranno eseguiti ad un livello di significatività di α = 0,05, se non diversamente specificato.

L'esito primario sarà valutato mediante un'analisi descrittiva dei livelli di MTX: - Come variabile categoriale: riduzione >95% di MTX (sì/no) dopo 6 ore dalla somministrazione di 2.000 unità di Glucarpidasi. Inoltre, i risultati co-primari saranno valutati mediante un'analisi descrittiva dei livelli di MTX: - Come variabile numerica: MTX in µmol/L prima e dopo 15 minuti, 6 ore, 12 ore e 24 ore dopo la somministrazione di 2.000 unità di Glucarpidasi . - Come variabile numerica: variazione di MTX rispetto al basale in µmol/L dopo 15 minuti, 6 ore, 12 ore e 24 ore dopo la somministrazione di 2.000 unità di Glucarpidasi. - Come variabile categoriale: riduzione >95% di MTX (sì/no) dopo 15 minuti, 12 ore e 24 ore dopo la somministrazione di 2.000 unità di Glucarpidasi.