Snížení hladin MTX po léčbě glukarpidázou u pacientů s DLBCL s rizikem CNS

Glukarpidáza hydrolyzuje terminální glutamátový zbytek z MTX na neaktivní metabolity [4-deoxy-4-amino-N10-methylpterovou kyselinu (DAMPA) a kyselinu glutamovou], které jsou částečně metabolizovány játry, čímž poskytuje alternativní cestu omezení renální exkrece.

Podávání glukarpidázy způsobuje klinicky významné 99% nebo vyšší trvalé snížení MTX, které je u většiny pacientů okamžité, u 87 % z nich dochází k ≥ 95% snížení koncentrace MTX v séru v mediánu 15 minut po glukarpidáze Časné podání glukarpidázy by mohlo zabránit MTX toxicitu jako celek, jakož i následující důsledky. Cílem této studie je analyzovat profylaktický účinek 2 000 jednotek glukarpidázy podané po 12 hodinách HDMTX na clearance MTX a na výskyt a závažnost toxicity související s MTX.

Podle běžné klinické praxe budou pacienti dostávat pro léčebný záměr rituximab cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison (R-CHOP) standardním protokolem ve 21denním cyklu (celkem 6 cyklů), plus 3 infuze systémového intravenózního MTX v dávce 3 g/m2 pro profylaxi CNS (HDMTX) v cyklech 1, 3 a 5.

Glukarpidáza bude omezena na 2 000 jednotek na dávku (ve dvou lahvičkách po 1 000 jednotkách/lahvičku) podaných jako jediná intravenózní (IV) bolusová injekce po dobu 5 minut. Glukarpidáza bude podávána 12 hodin po každém HDMTX v cyklech 1, 3 a 5.

Klinické laboratorní hodnocení hematologie a biochemie bude provedeno v každém kroku této studie podle místní laboratorní metody, aby se určil výskyt nežádoucích příhod (AE) nebo závažných nežádoucích příhod (SAE) podle Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 5.0 (CTCAE 5.0).

Podle standardní praxe budou hladiny MTX v krvi monitorovány podle místní laboratorní metody, která je pro tento účel již zavedena. Kromě toho by měly být vzorky krve pro analýzu hladin MTX pomocí LC-MS/MS odebrány v jiném časovém bodě.

Farmakokinetická studie clearance MTX proto zahrnuje kvantifikaci hladiny MTX v plazmě před a po podání glukarpidázy, hodnocenou analýzou kapalinové chromatografie-tandemové hmotnostní spektrometrie (LC-MS/MS) provedené Eurofins|ADME Bioanalyses. Časy sběru jsou definovány takto:

T0 je doba 12 hodin po zahájení infuze MTX, s odkazem na T0. Jak již bylo zmíněno, plazmatické hladiny MTX budou měřeny při:

• T0 (pre-glukarpidáza i.v. injekci) Bude považována za maximální plazmatickou hladinu MTX
• T0+15 minut (15 minut po ukončení podávání glukarpidázy)
• T0 + 6 hodin (6 hodin po podání glukarpidázy)
• T0+ 12 hodin (12 hodin po podání glukarpidázy)
• T0+ 24 hodin (24 hodin po podání glukarpidázy Protilátky proti glukarpidáze (ADA) budou hodnoceny 12 hodin po zahájení infuzí MTX před podáním glukarpidázy (odkaz na T0) a při následné návštěvě 3. měsíc (po ukončení léčby RCHOP ). V případě pozitivní odpovědi na protilátky v kterémkoli časovém bodě hodnocení imunitní odpovědi na glukarpidázu zahrnuje kvantifikaci imunogenicity glukarpidázy hodnocenou neutralizačním testem prováděným Eurofins|ADMEBioanalyses.

Statistické analýzy budou prováděny na základě dostupných dat, bez použití technik pro zadávání chybějících hodnot, ale s popisem počtu chybějících hodnot pro každou analýzu. Všechny statistické testy budou prováděny na hladině významnosti α = 0,05, pokud není výslovně uvedeno jinak.

Primární výsledek bude hodnocen deskriptivní analýzou hladin MTX: - Jako kategorická proměnná: >95% snížení MTX (ano/ne) po 6 hodinách po podání 2 000 jednotek glukarpidázy. Kromě toho budou koprimární výsledky hodnoceny deskriptivní analýzou hladin MTX: - Jako numerická proměnná: MTX v µmol/l před a po 15 minutách, 6 hodinách, 12 hodinách a 24 hodinách po podání 2 000 jednotek glukarpidázy . - Jako numerická proměnná: změna MTX od výchozí hodnoty v µmol/l po 15 minutách, 6 hodinách, 12 hodinách a 24 hodinách po podání 2 000 jednotek glukarpidázy. - Jako kategorická proměnná: >95% snížení MTX (ano/ne) po 15 minutách, 12 hodinách a 24 hodinách po podání 2 000 jednotek glukarpidázy.