Reduzierung der MTX-Spiegel nach Glucarpidase-Behandlung bei DLBCL-Patienten mit ZNS-Risiko

Glucarpidase hydrolysiert den terminalen Glutamatrest von MTX zu inaktiven Metaboliten [4-Desoxy-4-amino-N10-methylpteroinsäure (DAMPA) und Glutaminsäure], die teilweise von der Leber metabolisiert werden, und bietet so einen alternativen Weg zur Einschränkung der renalen Ausscheidung.

Die Verabreichung von Glucarpidase führt bei den meisten Patienten sofort zu einer klinisch bedeutsamen, anhaltenden MTX-Reduktion von 99 % oder mehr, wobei 87 % von ihnen durchschnittlich 15 Minuten nach der Glucarpidase-Einnahme eine ≥ 95 %ige Reduktion der Serum-MTX-Konzentration erfahren. Durch eine frühzeitige Verabreichung von Glucarpidase könnte MTX vermieden werden Toxizität insgesamt sowie die folgenden Konsequenzen. Ziel dieser Studie ist es, die prophylaktische Wirkung von 2.000 Einheiten Glucarpidase, verabreicht nach 12 Stunden HDMTX, auf die MTX-Clearance sowie auf die Häufigkeit und Schwere der MTX-bedingten Toxizität zu analysieren.

Gemäß der normalen klinischen Praxis erhalten Patienten zur Heilungsabsicht Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP) nach dem Standardprotokoll in einem 21-Tage-Zyklus (insgesamt 6 Zyklen) plus 3 systemische intravenöse MTX-Infusionen in einer Dosis von 3 g/m2 zur ZNS-Prophylaxe (HDMTX) in den Zyklen 1, 3 und 5.

Glucarpidase wird auf 2.000 Einheiten pro Dosis (in zwei Durchstechflaschen mit je 1.000 Einheiten/Durchstechflasche) begrenzt, die als einzelne intravenöse (IV) Bolusinjektion über 5 Minuten verabreicht wird. Glucarpidase wird 12 Stunden nach jedem HDMTX in den Zyklen 1, 3 und 5 verabreicht.

In jedem Schritt dieser Studie wird eine klinische Laborbewertung der Hämatologie und Biochemie gemäß der lokalen Labormethode durchgeführt, um das Auftreten von unerwünschten Ereignissen (AE) oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE) gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 zu bestimmen (CTCAE 5.0).

Gemäß der üblichen Praxis werden die MTX-Blutspiegel gemäß der für diesen Zweck bereits bestehenden lokalen Labormethode überwacht. Darüber hinaus sollten zu unterschiedlichen Zeitpunkten Blutproben zur Analyse des MTX-Spiegels mittels LC-MS/MS entnommen werden.

Daher umfasst die pharmakokinetische Studie der MTX-Clearance eine Quantifizierung des MTX-Plasmaspiegels vor und nach der Verabreichung von Glucarpidase, bewertet durch eine von Eurofins|ADME Bioanalyses durchgeführte Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie-Analyse (LC-MS/MS). Die Abholzeiten werden wie beschrieben definiert:

T0 ist die Zeit 12 Stunden nach Beginn der MTX-Infusion, bezogen auf T0. Wie bereits erwähnt, werden die Plasma-MTX-Spiegel gemessen bei:

• T0 (prä-Glucarpidase i.v. Injektion) Es wird als maximaler Plasma-MTX-Spiegel angesehen
• T0+15 Minuten (15 Minuten nach Ende der Glucarpidase-Verabreichung)
• T0+6 Stunden (6 Stunden nach der Gabe von Glucarpidase)
• T0+ 12 Stunden (12 Stunden nach der Gabe von Glucarpidase)
• T0+ 24 Stunden (24 Stunden nach der Gabe von Glucarpidase). Antikörper gegen Glucarpidase (ADA) werden 12 Stunden nach Beginn der MTX-Infusionen vor der Verabreichung von Glucarpidase (Bezug auf T0) und bei der Nachuntersuchung im dritten Monat (nach dem Ende der RCHOP-Behandlung) beurteilt ). Im Falle einer positiven Reaktion auf Antikörper zu irgendeinem Zeitpunkt umfasst die Bewertung der Immunantwort auf Glucarpidase eine Quantifizierung der Glucarpidase-Immunogenität, die durch einen von Eurofins|ADMEBioanalyses durchgeführten Neutralisationstest beurteilt wird.

Statistische Analysen werden auf der Grundlage der verfügbaren Daten durchgeführt, ohne Techniken zur Eingabe fehlender Werte zu verwenden, sondern die Anzahl der fehlenden Werte für jede Analyse zu beschreiben. Alle statistischen Tests werden mit einem Signifikanzniveau von α = 0,05 durchgeführt, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben.

Das primäre Ergebnis wird durch eine deskriptive Analyse der MTX-Spiegel bewertet: - Als kategoriale Variable: >95 % Reduktion von MTX (ja/nein) nach 6 Stunden nach Verabreichung von 2.000 Einheiten Glucarpidase. Darüber hinaus werden co-primäre Ergebnisse durch eine deskriptive Analyse der MTX-Spiegel bewertet: - Als numerische Variable: MTX in µmol/L vor und nach 15 Minuten, 6 Stunden, 12 Stunden und 24 Stunden nach Verabreichung von 2.000 Einheiten Glucarpidase . - Als numerische Variable: MTX-Änderung gegenüber dem Ausgangswert in µmol/L nach 15 Minuten, 6 Stunden, 12 Stunden und 24 Stunden nach Verabreichung von 2.000 Einheiten Glucarpidase. - Als kategoriale Variable: >95 % Reduktion von MTX (ja/nein) nach 15 Minuten, 12 Stunden und 24 Stunden nach Verabreichung von 2.000 Einheiten Glucarpidase.