Zmniejszenie poziomów MTX po leczeniu glukarpidazą u pacjentów z DLBCL z ryzykiem wystąpienia OUN

Glukarpidaza hydrolizuje końcową resztę glutaminianu z MTX do nieaktywnych metabolitów [kwasu 4-deoksy-4-amino-N10-metylopterowego (DAMPA) i kwasu glutaminowego], które są częściowo metabolizowane w wątrobie, zapewniając w ten sposób alternatywną drogę ograniczenia wydalania przez nerki.

Podanie glukarpidazy powoduje klinicznie istotne, utrzymujące się zmniejszenie MTX o 99% lub więcej, natychmiastowe u większości pacjentów, u 87% z nich występuje zmniejszenie stężenia MTX w surowicy o ≥ 95% po medianie 15 minut po podaniu glukarpidazy. Wczesne podanie glukarpidazy pozwala uniknąć MTX toksyczność jako całość, jak również następujące konsekwencje. Celem tego badania jest analiza profilaktycznego wpływu 2000 jednostek Glukarpidazy podanych po 12 godzinach HDMTX na klirens MTX oraz na częstość występowania i nasilenie toksyczności związanej z MTX.

Zgodnie z normalną praktyką kliniczną pacjenci będą otrzymywać w celu wyleczenia rytuksymab cyklofosfamid, doksorubicynę, winkrystynę i prednizon (R-CHOP) według standardowego protokołu w 21-dniowym cyklu (w sumie 6 cykli) plus 3 wlewy ogólnoustrojowo dożylnego MTX w dawce 3 g/m2 w profilaktyce OUN (HDMTX) w cyklach 1, 3 i 5.

Dawka glukarpidazy będzie ograniczona do 2000 jednostek na dawkę (w dwóch fiolkach po 1000 jednostek/fiolkę) podawanych w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym (IV) w bolusie w ciągu 5 minut. Glukarpidaza będzie podawana 12 godzin po każdym HDMTX w cyklach 1, 3 i 5.

Kliniczna ocena laboratoryjna w zakresie hematologii i biochemii zostanie przeprowadzona na każdym etapie tego badania, zgodnie z lokalną metodą laboratoryjną, w celu określenia wystąpienia zdarzeń niepożądanych (AE) lub poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dla zdarzeń niepożądanych w wersji 5.0 (CTCAE 5.0).

Zgodnie ze standardową praktyką, stężenie MTX we krwi będzie monitorowane zgodnie z lokalną metodą laboratoryjną, już w tym celu wdrożoną. Ponadto próbki krwi do analizy poziomów MTX metodą LC-MS/MS należy pobrać w innym punkcie czasowym.

Dlatego też badanie farmakokinetyczne klirensu MTX obejmuje ilościowe oznaczenie stężenia MTX w osoczu przed i po podaniu glukarpidazy, oceniane metodą analizy chromatografii cieczowej z tandemową spektrometrią mas (LC-MS/MS) przeprowadzoną przez Eurofins|ADME Bioanalyses. Terminy odbioru są określone w następujący sposób:

T0 to czas 12 godzin po rozpoczęciu wlewu MTX, w odniesieniu do T0. Jak wspomniano wcześniej, stężenie MTX w osoczu będzie mierzone przy:

• T0 (pre-glukarpidaza i.v. zastrzyk) Będzie to uważane za maksymalny poziom MTX w osoczu
• T0+15 minut (15 minut po zakończeniu podawania glukarpidazy)
• T0+6 godzin (6 godzin po podaniu glukarpidazy)
• T0+ 12 godzin (12 godzin po podaniu glukarpidazy)
• T0+ 24 godziny (24 godziny po podaniu glukarpidazy) Przeciwciała przeciwko glukarpidazie (ADA) zostaną ocenione 12 godzin po rozpoczęciu wlewów MTX przed podaniem glukarpidazy (odniesienie do T0) i podczas wizyty kontrolnej w 3 miesiącu (po zakończeniu leczenia RCHOP) ). W przypadku pozytywnej odpowiedzi na przeciwciała w dowolnym momencie, ocena odpowiedzi immunologicznej na glukarpidazę obejmuje ilościowe oznaczenie immunogenności glukarpidazy ocenianej za pomocą testu neutralizacji przeprowadzonego przez Eurofins|ADMEBioanalyses.

Analizy statystyczne będą prowadzone w oparciu o dostępne dane, bez stosowania technik wprowadzania braków danych, ale z określeniem liczby braków danych dla każdej analizy. Wszystkie testy statystyczne zostaną przeprowadzone na poziomie istotności α = 0,05, chyba że wyraźnie określono inaczej.

Pierwszorzędny wynik zostanie oceniony na podstawie opisowej analizy poziomów MTX: - Jako zmienna kategoryczna: >95% redukcja MTX (tak/nie) po 6 godzinach po podaniu 2000 jednostek glukarpidazy. Dodatkowo, równorzędne pierwszorzędowe wyniki zostaną ocenione poprzez analizę opisową poziomów MTX: - Jako zmienna liczbowa: MTX w µmol/l przed i po 15 minutach, 6 godzinach, 12 godzinach i 24 godzinach po podaniu 2000 jednostek glukarpidazy . - Jako zmienna liczbowa: zmiana MTX od wartości początkowej w µmol/l po 15 minutach, 6 godzinach, 12 godzinach i 24 godzinach po podaniu 2000 jednostek glukarpidazy. - Jako zmienna kategoryczna: >95% redukcja MTX (tak/nie) po 15 minutach, 12 godzinach i 24 godzinach po podaniu 2000 jednostek glukarpidazy.