Réduction des niveaux de MTX après un traitement à la glucarpidase chez les patients DLBCL à risque de SNC
Réduction des taux de MTX après un traitement avec une dose réduite de glucarpidase chez les patients atteints de DLBCL à risque d'atteinte du SNC qui reçoivent des cycles de HDMTX : une étude pilote ouverte, interventionnelle, non randomisée, de phase 2, pilote et multicentrique
Le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) est un sous-ensemble agressif du lymphome non hodgkinien (LNH). L'atteinte du système nerveux central (SNC) chez les patients atteints de LNH est une complication grave. Les résultats des patients présentant une rechute du SNC sont extrêmement médiocres, avec une survie médiane de 4 à 6 mois.
Une approche pour réduire les rechutes du SNC chez les patients à haut risque consiste à utiliser une chimiothérapie systémique à haute dose de méthotrexate intraveineux (iv) (HMTX). Les méthodes actuellement disponibles de clairance du MTX, y compris les méthodes basées sur la dialyse, ont montré une efficacité limitée.
La glucarpidase hydrolyse le MTX en métabolites inactifs partiellement métabolisés par le foie, offrant ainsi une voie alternative pour limiter l'excrétion rénale.
L'administration de Glucarpidase pourrait prévenir la toxicité du MTX dans son ensemble ainsi que les conséquences suivantes. Le but de cette étude est d'analyser l'effet prophylactique de 2 000 unités de glucarpidase administrées après 12 heures de HDMTX sur la clairance du MTX et sur l'incidence et la gravité de la toxicité liée au MTX.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La glucarpidase hydrolyse le résidu glutamate terminal du MTX en métabolites inactifs [acide 4-désoxy-4-amino-N10-méthylptéroïque (DAMPA) et acide glutamique] qui sont partiellement métabolisés par le foie, offrant ainsi une voie alternative de limitation de l'excrétion rénale.
L'administration de Glucarpidase entraîne une réduction soutenue et soutenue du MTX cliniquement importante de 99 % ou plus, immédiate chez la plupart des patients, 87 % d'entre eux présentant une réduction ≥ 95 % de la concentration sérique de MTX à une médiane de 15 minutes après la glucarpidase. L'administration précoce de Glucarpidase pourrait éviter le MTX. toxicité dans son ensemble ainsi que les conséquences suivantes. Le but de cette étude est d'analyser l'effet prophylactique de 2 000 unités de glucarpidase administrées après 12 heures de HDMTX sur la clairance du MTX et sur l'incidence et la gravité de la toxicité liée au MTX.
Selon la pratique clinique normale, les patients recevront à visée curative du rituximab cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (R-CHOP) selon un protocole standard sur un cycle de 21 jours (un total de 6 cycles), plus 3 perfusions de MTX intraveineux systémique. à la dose de 3 g/m2 pour la prophylaxie du SNC (HDMTX) aux cycles 1, 3 et 5.
La glucarpidase sera plafonnée à 2 000 unités par dose (en deux flacons de 1 000 unités/flacon) administrées en une seule injection de bolus intraveineux (IV) pendant 5 minutes. La glucarpidase sera administrée 12 heures après chaque HDMTX aux cycles 1, 3 et 5.
Une évaluation en laboratoire clinique de l'hématologie et de la biochimie sera effectuée à chaque étape de cette étude, selon la méthode du laboratoire local, pour déterminer les occurrences d'événements indésirables (EI) ou d'événements indésirables graves (EIG) conformément aux critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 5.0. (CTCAE 5.0).
Selon la pratique habituelle, les taux sanguins de MTX seront surveillés selon la méthode du laboratoire local, déjà en place à cet effet. De plus, des échantillons de sang pour l'analyse des niveaux de MTX par LC-MS/MS doivent être prélevés à différents moments.
Par conséquent, l'étude pharmacocinétique de la clairance du MTX comprend une quantification du taux plasmatique de MTX avant et après l'administration de la glucarpidase, évaluée par analyse par chromatographie liquide-spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) réalisée par Eurofins|ADME Bioanalyses. Les horaires de collecte sont définis comme décrit :
T0 est le temps 12 heures après le début de la perfusion de MTX, en référence à T0. Comme mentionné précédemment, les taux plasmatiques de MTX seront mesurés à :
- T0 (pré-Glucarpidase i.v. injection) Il sera considéré comme le taux plasmatique maximal de MTX
- T0+15 minutes (15 minutes après la fin de l'administration de la Glucarpidase)
- T0 + 6 heures (6 heures après l'administration de la glucarpidase)
- T0+ 12 heures (12 heures après l'administration de la glucarpidase)
- T0+ 24 heures (24 heures après l'administration de la Glucarpidase). Les anticorps anti-Glucarpidase (ADA) seront évalués 12 heures après le début des perfusions de MTX avant l'administration de la Glucarpidase (référence à T0) et lors de la visite de suivi du mois 3 (après la fin du traitement RCHOP). ). En cas de réponse positive aux anticorps à tout moment, l'évaluation de la réponse immunitaire à la Glucarpidase comprend une quantification de l'immunogénicité de la Glucarpidase évaluée par un test de neutralisation réalisé par Eurofins|ADMEBioanalyses.
Les analyses statistiques seront menées sur la base des données disponibles, sans utiliser de techniques de saisie des valeurs manquantes, mais en décrivant le nombre de valeurs manquantes pour chaque analyse. Tous les tests statistiques seront effectués à un niveau de signification de α = 0,05, sauf indication contraire.
Le résultat principal sera évalué par une analyse descriptive des niveaux de MTX : - En tant que variable catégorielle : >95 % de réduction du MTX (oui/non) après 6 heures après l'administration de 2 000 unités de Glucarpidase. De plus, les résultats co-primaires seront évalués par une analyse descriptive des niveaux de MTX : - En tant que variable numérique : MTX en µmol/L avant et après 15 minutes, 6 heures, 12 heures et 24 heures après l'administration de 2 000 unités de Glucarpidase . - En tant que variable numérique : modification du MTX par rapport à la valeur initiale en µmol/L après 15 minutes, 6 heures, 12 heures et 24 heures après l'administration de 2 000 unités de Glucarpidase. - Comme variable catégorielle : réduction >95 % du MTX (oui/non) après 15 minutes, 12 heures et 24 heures après l'administration de 2 000 unités de Glucarpidase.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
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Madrid, Espagne, 28034
- Hospital Universitario Ramón y Cajal
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Madrid, Espagne, 28033
- MD Anderson
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Sujets âgés de 18 à 70 ans
- Patients avec un diagnostic de lymphome diffus à grandes cellules B
- Patients présentant un risque élevé d'atteinte du SNC (> 2 sites extraganglionnaires plus une LDH élevée ou/et une atteinte de sites extraganglionnaires à haut risque, notamment les testicules, les sinus paranasaux, le sein, le foie, les surrénales et les reins)
- Patients qui recevront HDMTX (trois cycles) dans le cadre du régime R-CHOP (6 cycles) prescrit selon la pratique clinique normale
- Absence de signes neurologiques focaux
- Absence d'atteinte du SNC déterminée par un test de cytométrie en flux du liquide céphalo-rachidien (LCR) avant le début du traitement
- Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
- Nombre absolu de neutrophiles 1800-7500/µL, nombre de plaquettes 130.000- 450.000/ µL, hémoglobine 13,5-18 g/dL,
- Créatinine sérique ≤1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥60 ml/min/1,73 m^2
- Bilirubine sérique totale ≤2 x LSN. Aspartate transaminase sérique (AST) et/ou alanine transaminase (ALT) ≤2,5 x LSN
- Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit
- Chez les femmes en âge de procréer (depuis les premières règles jusqu'à la postménopause [c'est-à-dire sans règles pendant 12 mois pour une autre cause médicale], à moins d'être stériles en permanence) et chez les hommes, utilisation d'une mesure de contraception très efficace (abstinence, contraception hormonale, contraception intra -dispositif utérin [DIU], système intra-utérin de libération d'hormones, [SIU], ou stérilité anatomique chez soi ou chez le partenaire) commis pendant 3 mois après la dernière administration d'IMP.
Critère d'exclusion:
- Maladie maligne, autre que celles traitées dans cette étude. Les exceptions à cette exclusion incluent les tumeurs malignes qui ont été traitées de manière curative et qui n'ont pas récidivé dans les 2 ans suivant la fin du traitement.
- Patients souffrant de maladies cardiovasculaires (arythmies, antécédents d'insuffisance cardiaque, maladie thromboembolique)
- Traitement antérieur par Glucarpidase
- Femmes enceintes ou allaitantes
- Traitement concomitant avec des agents qui interagissent avec le métabolisme ou l'excrétion du méthotrexate
- Intolérance/hypersensibilité connue à la Glucarpidase ou à l'un de ses excipients.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Glucarpidase, méthotrexate, R-CHOP
Glucarpidase 2000 unités par dose.
IV.
Injection de bolus sur 5 minutes.
Administré 12 heures après chaque cycle HDMTX, pour un maximum de 3 cycles.
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2 flacons de 1000 unités par flacon
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Proportion de patients qui obtiennent un changement significatif des taux sanguins de MTX (réduction de plus de 95 % des taux sanguins de MTX) 6 heures après l'administration de Glucarpidase
Délai: 6 heures
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Comme variable catégorielle : réduction >95 % du MTX (oui/non) 6 heures après l'administration de 2 000 unités de Glucarpidase.
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6 heures
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modification des taux sanguins de MTX obtenus 15 minutes, 6 heures, 12 heures et 24 heures après l'administration de Glucarpidase
Délai: 15min, 6 heures, 12 heures, 24 heures
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Comme variable numérique : MTX en µmol/L avant et après 15 minutes, 6 heures, 12 heures et 24 heures après l'administration de 2 000 unités de Glucarpidase.
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15min, 6 heures, 12 heures, 24 heures
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Proportion de patients présentant une réduction de plus de 95 % des taux sanguins de MTX après l'administration de Glucarpidase
Délai: 15min, 6 heures, 12 heures, 24 heures
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En tant que variable numérique : changement de MTX par rapport à la valeur initiale en µmol/L après 15 minutes, 6 heures, 12 heures et 24 heures après l'administration de 2 000 unités de Glucarpidase.
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15min, 6 heures, 12 heures, 24 heures
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Proportion de patients qui obtiennent une réduction cliniquement importante (CIR) du taux sanguin de MTX 15 minutes, 6 heures, 12 heures et 24 heures après l'administration de Glucarpidase.
Délai: 15min, 6 heures, 12 heures, 24 heures
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Le CIR est défini comme une réduction de la concentration sanguine de MTX à ≤ 1 µmol/L après la glucarpidase.
Comme variable catégorielle : réduction de la concentration sanguine de MTX à ≤ 1 µmol/L (oui/non) après 15 minutes, 6 heures, 12 heures et 24 heures après l'administration de 2 000 unités de Glucarpidase.
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15min, 6 heures, 12 heures, 24 heures
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Adolfo De la Fuente, PD, MD Anderson
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Troubles induits chimiquement
- Maladies du système immunitaire
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Troubles lymphoprolifératifs
- Maladies lymphatiques
- Troubles immunoprolifératifs
- Lymphome non hodgkinien
- Lymphome
- Lymphome à cellules B
- Lymphome diffus à grandes cellules B
- Effets secondaires et effets indésirables liés aux médicaments
Autres numéros d'identification d'étude
- MDA-BTG-2020-01
- 2020-004450-30 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
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