Verlaging van MTX-niveaus na behandeling met glucarpidase bij DLBCL-patiënten met een risico op CZS

Glucarpidase hydrolyseert het terminale glutamaatresidu van MTX tot inactieve metabolieten [4-deoxy-4-amino-N10-methylpteroïnezuur (DAMPA) en glutaminezuur] die gedeeltelijk door de lever worden gemetaboliseerd, waardoor een alternatieve route voor beperking van de uitscheiding via de nieren ontstaat.

Toediening van glucarpidase veroorzaakt bij de meeste patiënten een klinisch belangrijke aanhoudende MTX-reductie van 99% of meer die onmiddellijk optreedt; 87% van hen ervaart een ≥ 95% reductie in serum-MTX-concentratie gemiddeld 15 minuten na glucarpidase. Vroege toediening van glucarpidase zou MTX kunnen vermijden toxiciteit in zijn geheel, evenals de volgende gevolgen. Het doel van deze studie is om het profylactische effect van 2.000 eenheden Glucarpidase toegediend na 12 uur HDMTX op de MTX-klaring en op de incidentie en ernst van MTX-gerelateerde toxiciteit te analyseren.

Volgens de normale klinische praktijk zullen patiënten voor curatieve doeleinden rituximab cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison (R-CHOP) krijgen volgens het standaardprotocol in een cyclus van 21 dagen (in totaal 6 cycli), plus 3 infusies van systemische intraveneuze MTX. bij een dosis van 3 g/m2 voor CZS-profylaxe (HDMTX) in cycli 1, 3 en 5.

Glucarpidase wordt beperkt tot 2.000 eenheden per dosis (in twee injectieflacons van 1.000 eenheden/injectieflacon), toegediend als een enkele intraveneuze (IV) bolusinjectie gedurende 5 minuten. Glucarpidase wordt 12 uur na elke HDMTX toegediend in cycli 1, 3 en 5.

Klinische laboratoriumevaluatie van hematologie en biochemie zal bij elke stap van dit onderzoek worden uitgevoerd, volgens de lokale laboratoriummethode, om het optreden van bijwerkingen (AE) of ernstige bijwerkingen (SAE) te bepalen volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 5.0 (CTCAE 5.0).

Volgens de standaardpraktijk zullen de MTX-waarden in het bloed worden gecontroleerd volgens de lokale laboratoriummethode, die voor dit doel al bestaat. Bovendien moeten op het verschillende tijdstip bloedmonsters worden afgenomen voor analyse van MTX-niveaus door LC-MS/MS.

Daarom omvat het farmacokinetische onderzoek naar de klaring van MTX een kwantificering van het MTX-plasmaniveau voor en na toediening van glucarpidase, beoordeeld door middel van vloeistofchromatografie-tandemmassaspectrometrie (LC-MS/MS), uitgevoerd door Eurofins|ADME Bioanalyses. Ophaaltijden worden gedefinieerd zoals beschreven:

T0 is de tijd 12 uur na aanvang van de MTX-infusie, met verwijzing naar T0. Zoals eerder vermeld, zullen plasma-MTX-niveaus worden gemeten op:

• T0 (pre-Glucarpidase i.v. injectie) Dit wordt beschouwd als het maximale plasma-MTX-niveau
• T0+15 minuten (15 minuten na het einde van de toediening van Glucarpidase)
• T0+6 uur (6 uur nadat Glucarpidase is gegeven)
• T0+ 12 uur (12 uur nadat Glucarpidase is gegeven)
• T0+ 24 uur (24 uur nadat Glucarpidase is toegediend) Antilichamen anti-Glucarpidase (ADA) worden 12 uur na aanvang van de MTX-infusies vóór toediening van Glucarpidase beoordeeld (referentie naar T0) en bij het vervolgbezoek maand 3 (na het einde van de RCHOP-behandeling ). In het geval van een positieve respons op antilichamen op welk tijdstip dan ook, omvat de evaluatie van de immuunrespons op Glucarpidase een kwantificering van de immunogeniciteit van Glucarpidase, beoordeeld door een neutralisatietest uitgevoerd door Eurofins|ADMEBioanalyses.

Er zullen statistische analyses worden uitgevoerd op basis van de beschikbare gegevens, zonder gebruik te maken van technieken voor het invoeren van ontbrekende waarden, maar waarbij voor elke analyse het aantal ontbrekende waarden wordt beschreven. Alle statistische tests worden uitgevoerd op een significantieniveau van α = 0,05, tenzij specifiek anders vermeld.

De primaire uitkomst zal worden beoordeeld door een beschrijvende analyse van de MTX-niveaus: - Als categorische variabele: >95% reductie van MTX (ja/nee) na 6 uur na toediening van 2.000 eenheden Glucarpidase. Daarnaast zullen de co-primaire uitkomsten worden beoordeeld door een beschrijvende analyse van de MTX-niveaus: - Als numerieke variabele: MTX in µmol/L vóór en na 15 minuten, 6 uur, 12 uur en 24 uur na toediening van 2.000 eenheden Glucarpidase . - Als numerieke variabele: MTX-verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in µmol/l na 15 minuten, 6 uur, 12 uur en 24 uur na toediening van 2.000 eenheden Glucarpidase. - Als categorische variabele: >95% reductie van MTX (ja/nee) na 15 minuten, 12 uur en 24 uur na toediening van 2.000 eenheden Glucarpidase.