Redução dos níveis de MTX após tratamento com glucarpidase em pacientes DLBCL com risco de SNC

A glucarpidase hidrolisa o resíduo terminal de glutamato do MTX em metabólitos inativos [ácido 4-desoxi-4-amino-N10-metilpteróico (DAMPA) e ácido glutâmico] que são parcialmente metabolizados pelo fígado, proporcionando assim uma via alternativa de limitação à excreção renal.

A administração de Glucarpidase causa uma redução sustentada de MTX clinicamente importante de 99% ou mais, sendo imediata na maioria dos pacientes, 87% deles experimentando uma redução ≥ 95% na concentração sérica de MTX em uma mediana de 15 minutos após a Glucarpidase A administração precoce de Glucarpidase pode evitar o MTX toxicidade como um todo, bem como as seguintes consequências. O objetivo deste estudo é analisar o efeito profilático de 2.000 unidades de Glucarpidase administradas após 12 horas de HDMTX na depuração do MTX e na incidência e gravidade da toxicidade relacionada ao MTX.

De acordo com a prática clínica normal, os pacientes receberão para intenção curativa rituximabe ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona (R-CHOP) por protocolo padrão em um ciclo de 21 dias (um total de 6 ciclos), mais 3 infusões de MTX intravenoso sistêmico na dose de 3 g/m2 para profilaxia do SNC (HDMTX) nos ciclos 1, 3 e 5.

A glucarpidase será limitada a 2.000 unidades por dose (em dois frascos para injetáveis ​​de 1.000 unidades/frasco) administrada como uma única injeção intravenosa (IV) em bolus durante 5 minutos. A glucarpidase será administrada 12 horas após cada HDMTX nos ciclos 1, 3 e 5.

A avaliação laboratorial clínica de Hematologia e Bioquímica será realizada em cada etapa deste estudo, de acordo com o método laboratorial local, para determinar ocorrências de eventos adversos (EA) ou eventos adversos graves (SAE) seguindo os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos versão 5.0 (CTCAE 5.0).

De acordo com a prática padrão, os níveis sanguíneos de MTX serão monitorados de acordo com o método laboratorial local, já implementado para esse fim. Além disso, amostras de sangue para análise dos níveis de MTX por LC-MS/MS devem ser colhidas em diferentes momentos.

Portanto, o estudo farmacocinético da depuração do MTX inclui uma quantificação do nível plasmático de MTX antes e depois da administração de Glucarpidase, avaliada por análise de espectrometria de massa em tandem por cromatografia líquida (LC-MS/MS) realizada pela Eurofins|ADME Bioanalyses. Os tempos de coleta são definidos conforme descrito:

T0 é o tempo 12 horas após o início da infusão de MTX, tendo como referência T0. Como mencionado anteriormente, os níveis plasmáticos de MTX serão medidos em:

• T0 (pré-Glucarpidase i.v. injeção) Será considerado nível plasmático máximo de MTX
• T0+15 minutos (15 minutos após o término da administração da Glucarpidase)
• T0+6 horas (6 horas após a administração de Glucarpidase)
• T0+ 12 horas (12 horas após a administração de Glucarpidase)
• T0 + 24 horas (24 horas após a administração da Glucarpidase Os anticorpos anti-Glucarpidase (ADA) serão avaliados 12 horas após o início das infusões de MTX antes da administração da Glucarpidase (referência a T0) e na visita de acompanhamento no mês 3 (após o final do tratamento com RCHOP ). Em caso de resposta positiva para anticorpos em qualquer momento, a avaliação da resposta imunitária à Glucarpidase inclui uma quantificação da imunogenicidade da Glucarpidase avaliada por um ensaio de neutralização realizado pela Eurofins|ADMEBioanalyses.

As análises estatísticas serão realizadas com base nos dados disponíveis, sem utilizar técnicas de inserção de valores faltantes, mas descrevendo o número de valores faltantes para cada análise. Todos os testes estatísticos serão realizados com nível de significância de α = 0,05, salvo indicação específica em contrário.

O resultado primário será avaliado por uma análise descritiva dos níveis de MTX: - Como variável categórica: redução >95% de MTX (sim/não) após 6 horas após administração de 2.000 unidades de Glucarpidase. Além disso, os resultados co-primários serão avaliados por uma análise descritiva dos níveis de MTX: - Como variável numérica: MTX em µmol/L antes e depois de 15 minutos, 6 horas, 12 horas e 24 horas após a administração de 2.000 unidades de Glucarpidase . - Como variável numérica: alteração do MTX em relação ao valor basal em µmol/L após 15 minutos, 6 horas, 12 horas e 24 horas após a administração de 2.000 unidades de Glucarpidase. - Como variável categórica: redução >95% do MTX (sim/não) após 15 minutos, 12 horas e 24 horas após administração de 2.000 unidades de Glucarpidase.